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液体活检新进展：流式细胞术“捕捉”胃癌HER2阳性循环肿瘤细胞，或可能改写“HER2阴性”患者命运？

12月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

胃癌（GC）是全球第五大常见癌症，其高致死率往往归因于诊断较晚。对于HER2过表达的胃癌患者，曲妥珠单抗等靶向治疗是标准的一线方案。然而，目前依赖免疫组化（IHC）或原位杂交（ISH）的组织活检具有侵入性，且由于肿瘤异质性的存在，部分患者的HER2状态可能被低估，从而错失治疗机会。为了解决这一临床难题，近日，Frontiers in Medicine 发表了一项原创性研究，介绍了一种基于流式细胞术检测胃癌患者血液中HER2阳性循环肿瘤细胞（CTCs）的新方法^[1]。该研究不仅验证了方法的灵敏度，更在一名组织活检判定为HER2阴性的患者中通过检测到HER2阳性CTCs，成功指导了后续的靶向治疗并获得临床缓解。【肿瘤资讯】特整理研究内容，以飨读者。

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研究背景

胃癌（GC）是全球第五大常见恶性肿瘤，其高致死率多与确诊时已处于进展期有关。对于 HER2过表达的患者，曲妥珠单抗等 HER2 靶向药物已成为一线标准治疗^[2]。然而，目前临床主要依赖免疫组化（IHC）或原位杂交（ISH）评估 HER2 状态，这些方式不仅需要侵入性组织活检，且容易受肿瘤异质性影响，导致漏检，从而使部分潜在获益患者错失靶向治疗窗口^[3-4]。循环肿瘤细胞（CTCs）作为一种非侵入性的“液体活检”手段，其表型与原发肿瘤具有可比性，为监测HER2表达提供了新的可能。

研究方法

研究旨在开发一种可用于定性检测 HER2 过表达 CTCs 的流式细胞术方案。团队首先利用HER2过表达的NCI-N87细胞株，将其掺入健康供者血液中，建立了完整的设门策略。设门流程（见图 1）包括逐层排除CD45阳性的白细胞，再通过CK7/8、EpCAM等上皮标志物筛选肿瘤细胞，最终通过HER2荧光信号鉴定HER2过表达的CTCs。研究团队进一步确定了阳性阈值（cut-off）为5个细胞/mL，作为临床样本判定标准。

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图 1. 基于流式细胞术的 HER2 过表达循环肿瘤细胞（CTCs）设门策略及方法学灵敏度

临床验证

研究同时纳入14名胃癌患者及10名无癌对照参与者。14名GC患者中包含HER2过表达与HER2阴性/野生型病例，旨在验证该方法在真实世界患者中的检测准确性和临床一致性。

研究结果

方法学性能

在掺入实验中，该流式检测方法能够稳定检测含量2~25个细胞/mL的 N87 细胞，呈现良好的线性回归关系和约 60% 的回收率，说明其在低丰度 CTCs 检测中具有足够灵敏度。

临床一致性与潜在获益人群识别

在 10 名无癌对照中均未检出HER2阳性CTCs，显示出优秀的特异性。在经组织活检证实HER2过表达的患者中，所有样本均成功检出HER2阳性CTCs，计数区间与组织学结果一致，显示良好敏感性。更重要的是，在组织 HER2 阴性（IHC 0–1+）的患者中，有近三成病例检测到HER2阳性CTCs。这提示：部分组织学为阴性的患者其真实的HER2靶点状态仍可能存在，而传统组织活检因异质性可能漏检。图2中展示的患者CTCs HER2强荧光信号，为后续治疗决策提供了关键证据。

典型病例：从组织阴性到治疗缓解

此外，研究详细展示了一名HER2阴性胃癌患者的治疗全过程（图2-3）。患者在接受 XELOX 联合纳武利尤单抗、随后更换为FOLFOX联合纳武利尤单抗及雷莫西尤单抗治疗期间，疾病持续进展。此时，液体活检显示其血液中存在 HER2过表达CTCs。

基于这一关键发现，临床团队启动了曲妥珠单抗、帕博利珠单抗与紫杉醇的联合治疗。治疗两个月后，腹膜病灶明显缩小（图 3），CA12-5与CEA显著下降，提示病情得到有效控制。这一病例充分显示了CTCs作为即时、动态HER2评估工具的价值。

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图 2. HER2阳性 CTCs 计数动态变化与典型患者影像学疗效。自2024年5月24日患者初次就诊起，对肿瘤标志物（A）CA19-9、（B）CEA、（C）CA15-3进行随访监测，同时记录HER2过表达CTCs的数量变化，并结合影像学资料评估治疗反应。

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图 3. 胃癌患者的生化指标时间序列变化。自2024年5月24日起，对患者CA19-9、CEA、CA15-3等肿瘤标志物进行长期随访，数据记录至2025年3月20日，以评估病情动态与治疗反应。

研究结论

该研究建立并验证了一种基于流式细胞术检测HER2阳性CTCs的非侵入性方法，能够克服组织活检的局限，尤其在HER2异质性背景下展现优势。该方法不仅在HER2阳性患者中具有高一致性，更能够识别组织HER2阴性但血液中存在HER2阳性细胞的潜在人群，有助于临床医生优化治疗决策、拓宽靶向治疗覆盖范围。未来，该检测策略有望成为组织检测的补充，推进胃癌治疗向更精准、动态和个体化的方向发展。

参考文献

[1] Lee J-M, Tu C-C, Fang C-H, et al. Detecting HER2-positive circulating tumor cells in gastric cancer using a flow cytometry-based approach. Front. Med. 12:1672955. doi: 10.3389/fmed.2025.1672955
[2]. Denlinger CS, Matkowskyj KA, Mulcahy MF. Gastric and esophageal cancers: guidelines updates. J Natl Compr Cancer Netw. (2021) 19:639–43.
[3]. Thrift AP, El-Serag HB. Burden of gastric Cancer. Clin Gastroenterol Hepatol. (2020) 18:534–42.
[4] Otsu H, Oki E, Ikawa-Yoshida A, Kawano H, Ando K, Ida S, et al. Correlation of HER2 expression with clinicopathological characteristics and prognosis in resectable gastric cancer. Anticancer Res. (2015) 35:2441–6.

审批编号：CN-174166 有效期：2026-12-10

声明：材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考

责任编辑：肿瘤资讯-Skye
排版编辑：肿瘤资讯-Sally