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【2022 ELCC】确定DDR通路的复杂性可作为免疫检查点阻断(ICB)治疗的潜在预测因素

2022年04月06日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

DNA损伤修复通路中的并发突变可作为免疫检查点阻断 (ICB) 治疗法潜在预测因子，这可能成为临床实践中潜在便利的预测方法。

DNA损伤修复通路与罹癌风险、疾病进展和治疗效果相关，过程涉及10个通路中的276个相关基因，修复方式主要包含单股DNA修复中的错配修复(MMR)、碱基切除修复(BER)、核苷酸切除修复(NER)，和双股DNA修复中的同源重组(HRR)、非同源末端结合(NHEG)这5种方式。之前的研究定义同时存在错配修复(MMR)和碱基切除修复(BER)这两种修复通路突变为并发突变阳性，并发突变阳性的组别在RIZVI cohort中具有更显著的无进展生存期（progression-free survival，PFS）。而在TCGA中，是否并发突变对总生存（Overall survival，OS）没有显著影响。

错配修复（MMR）在DNA复制修复中有重要所用，其中MSI-H表现型的人同时具有肿瘤突变负荷量（tumor mutational burden, TMB）、肿瘤新生抗原负荷（Tumor Neoantigen Burden,TNB）和PD-L1的高表达，以及免疫细胞的大量浸润，这些特点都预示了对免疫检查点抑制剂（ICIs）的良好反应。

同源重组通路(HRR)则在精准修复DNA双链，维持基因稳定性中起重要作用，但其中BRCA1/2突变在HRR通路中的作用机制尚不明确。

研究方法：通过NGS测序来探索OncoDrug-SeqTM603-gene panel assay基因组改变。

本研究将病人分为ABC三组，A组为同时并发MMR和HRR两种突变的；B组为仅发生HRR通路突变的；C组为仅发生MMR通路突变的，随即分析这三组人在肿瘤突变负荷量(TMB)和肿瘤新生抗原负荷(TNB)表达水平的差异。

研究结果：研究共纳入1309位患者的样本进行NGS检测，其中有691 名患者(52.7%)被发现在 DDR相关通路中存在至少一种突变。

突变频率最高的前10个基因分别为EGFR（42.2%）、TP53（41.6%）、FAT3（28.2%）、KMT2C（25.5%）、PDE4DIP（25.6%）、FAT1（21.5%）、KMT2D（25.5%）、 OBSL1 (20.8%)、SYNE1 (16.3) 和 ROS1 (5.5%)。

本研究从 687 名患者中获得了462 份组织样本和 225 份血液样本，而无论是在组织样本还是在血液样本中都取得了相关性的结果，并发MMR和HRR两种突变的A组都比BC两组具有更高的TMB(4.7 mut/Mb)和TNB(2.7 mut/Mb)。

研究结论：肺癌患者中经常出现致病性DNA损伤修复通路改变，并发错配修复(MMR)和同源重组(HRR)两种突变的患者拥有更高的肿瘤突变负荷量(TMB)和肿瘤新抗原负荷(TNB)。

研究结果提示DNA损伤修复相关通路的突变与治疗效果之间潜在的联系值得更多的研究。

英国阿伯丁大学病理系教授Keith M Kerr表示，研究结果中提到，有52.7%的患者被发现在DDR相关通路中存在至少一种突变，但具体是哪个基因呢？此外在TMB与TNB的分析中缺少了不具有DDR突变的群体。在样本的选取上，此研究完全是新鲜组织和血液，如果可以包含石蜡组织样本的结果会更好。NGS测序的详细过程没有阐明，其中是否会有一些变量因素？

关于关于什么是生物标记物选择，Keith教授提到在一篇波士顿的研究，该研究表明TMB、PD-L1、GEP的多者结合可能会得到最好的推断；而Checkmate-816研究（一项随机、开放标签、多中心的Ⅲ期临床研究，旨在评估纳武利尤单抗联合化疗用于可切除NSCLC患者新辅助治疗的疗效和安全性的研究）发现，无论患者疾病分期、组织学类型、肿瘤突变负荷(TMB)和PD-L1表达水平如何，纳武利尤单抗联合化疗均可改善肿瘤病理完全缓解(pCR)率，使患者获益，因此前期标记物的的筛选似乎显得没那么必要。

参考文献

1. JunLi, Association analysis of comutations in DNA damage repair (DDR) pathways with immunotherapy related biomarkers in Chinese lung cancer patients,2022 ELCC

2. Sa, H., Ma, K., Gao, Y., & Wang, D. (2019). Zhongguo fei ai za zhi = Chinese journal of lung cancer, 22(6), 380–384. https://doi.org/10.3779/j.issn.1009-3419.2019.06.08

3. Shi, Y., Lei, Y., Liu, L., Zhang, S., Wang, W., Zhao, J., Zhao, S., Dong, X., Yao, M., Wang, K., & Zhou, Q. (2021). Integration of comprehensive genomic profiling, tumor mutational burden, and PD-L1 expression to identify novel biomarkers of immunotherapy in non-small cell lung cancer. Cancer medicine, 10(7), 2216–2231. https://doi.org/10.1002/cam4.3649

4. Guo, H., Bai, R., & Cui, J. (2020). Zhongguo fei ai za zhi = Chinese journal of lung cancer, 23(2), 101–110. https://doi.org/10.3779/j.issn.1009-3419.2020.02.05

责任编辑：肿瘤资讯-Shire
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