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围手术期免疫联合化疗对可切除非小细胞肺癌患者的疗效差异:基于临床与分子特征的Meta分析

07月09日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

对于可切除非小细胞肺癌(NSCLC)患者而言,围手术期免疫联合化疗(IO-CT)
能否带来生存获益?哪些患者更适合这种治疗方案?这项最新Meta分析通过整合6项随机临床试验数据,揭示了不同临床与分子特征患者的疗效差异,为个体化治疗提供了关键证据。本文不仅对比了多种免疫治疗方案的效果与安全性,还首次系统分析了PD-L1表达、吸烟史、年龄等因素对预后的影响,为临床决策提供了重要参考。相关论文成果已于2025年4月发表于Clin Transl Oncol杂志。

研究背景

在早期及局部晚期可切除NSCLC中,根治性手术是核心治疗目标,但术后复发风险仍较高。近年来,围手术期新辅助与辅助治疗的结合(“三明治”模式)逐渐成为研究热点。多项随机对照试验(RCT)表明,术前新辅助免疫联合化疗(IO-CT)及术后辅助免疫治疗可改善生存,但不同患者亚群的获益差异尚不明确。既往研究提示PD-L1表达、性别等因素可能影响晚期NSCLC患者对免疫检查点抑制剂(ICIs)的疗效,但这些结论在围手术期治疗中尚未得到验证。本研究通过Meta分析间接比较不同IO-CT方案的疗效与安全性,并探索临床及分子特征对治疗反应的预测价值。

研究方法

研究纳入6项RCT(共3003例患者),涵盖5种IO-CT方案(包括PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗)。通过贝叶斯网络Meta分析(NMA)比较不同方案的无事件生存期(EFS)、总生存期(OS)、病理完全缓解(pCR)、主要病理缓解(MPR)及安全性差异。亚组分析基于PD-L1表达水平(<1%vs≥1%)、组织学类型(鳞癌vs非鳞癌)、吸烟史、年龄、性别等特征,计算风险比(HR)或比值比(OR)以评估疗效异质性。采用累积排序曲线下面积(SUCRA)对治疗方案进行排序,并通过敏感性分析验证结果的稳健性。

结果

1、纳入研究过程及主要特征

在最初的文献检索中,共从数据库中检索到992条记录。手动筛选了会议论文集,以识别更多相关材料。经过摘要筛选并去除重复和不相关的文章后,72项研究被认为符合全文审查条件。最终,只有6项研究符合本研究纳入标准,纳入研究的主要特征总结于表1。在这6项研究中,4项聚焦于II-III期NSCLC,其余2项则针对III期NSCLC。其中5项研究为随机、III期、双盲试验,1项为随机、II期、开放标签试验。

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表1.纳入研究的主要特征

2、无事件生存期(EFS)、总生存期(OS)、主要病理缓解(MPR)、病理完全缓解(pCR)和完全切除率(R0)的比较

汇总分析显示,与单纯化疗(CT)相比,围手术期免疫治疗联合化疗(IO-CT)显著改善了可切除NSCLC患者的EFS、OS、MPR、pCR和R0切除率。在EFS方面,特瑞普利单抗联合化疗(Toripa-chemo)对比安慰剂显示出最佳的EFS获益(HR=0.40,95%CI0.28-0.57)(图1A)。在OS方面,在IO-CT方案中(图1C),纳武利尤单抗联合化疗(Nivo-chemo)显示出最佳的OS获益(HR=0.43,95%CI0.19-0.98)。pCR获益最佳的是Toripa-chemo(OR=39.44,95%CI10.94-285.43)(图1B)。关于MPR,Toripa-chemo对比安慰剂联合化疗(PRO-CT)显示出最高的有效性(OR=10.45,95%CI6.05-19.12)(图1B)。在总切除率(R0)方面,Pem-chemo(OR=2.16,95%CI1.32-3.63)对比PRO-CT显示出显著优势。
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图1.可切除非小细胞肺癌患者贝叶斯网络荟萃分析的疗效和安全性概况。A无事件生存期和≥3级治疗相关不良事件,B主要病理缓解和病理完全缓解,C总生存期和≥3级免疫相关不良事件

基于研究中治疗方案的异质性,将研究分为术前3周期IO-CT联合治疗组(Neotorch、NADIMII)和4周期IO-CT联合治疗组(AEGEAN、KEYNOTE-671、CheckMate77T)。结果发现,3周期组在EFS、OS、pCR、MPR和R0获益方面显著优于4周期组,且未观察到安全性差异(图2A-E)。此外,还发现PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂之间在疗效或安全性上无差异。

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图2.可切除非小细胞肺癌患者贝叶斯网络荟萃分析的疗效和安全性概况(按新辅助阶段免疫治疗联合化疗的周期数分组):A无事件生存期和总生存期,B主要病理缓解和病理完全缓解,C任何级别治疗相关不良事件和≥3级治疗相关不良事件,D任何级别免疫相关不良事件和≥3级免疫相关不良事件,E完全切除率(R0)

3、安全性和毒性

基于任何级别和≥3级治疗相关不良事件(TRAEs)及免疫相关不良事件(irAEs)评估安全性和毒性。网络荟萃分析(NMA)纳入了5种IO-CT联合方案的TRAEs数据和4种的irAEs数据。

汇总风险比分析显示,PRO-CT与IO-CT之间存在显著差异(OR=1.26,95%CI1.10-1.50),表明IO-CT的安全性较差。NMA发现,PRO-CT的≥3级TRAEs风险最低。度伐利尤单抗联合化疗(Durva-chemo)的安全性与PRO-CT相似,而Pem-chemo和Nivo-chemo的≥3级TRAEs风险显著更高(图1A)。IO-CT与PRO-CT在任何级别TRAEs风险上无显著差异。

关于irAEs,IO-CT的任何级别irAEs和≥3级irAEs风险均显著高于PRO-CT。除Durva-chemo外,其与PRO-CT在≥3级irAEs方面无安全性差异,Pem-chemo、替雷利珠单抗联合化疗(Tis-chemo)、Toripa-chemo与PRO-CT相比显示出统计学差异(图1C)。然而,IO-CT方案之间在任何级别irAEs方面无统计学差异。

4、排名

基于累积排名曲线下面积(SUCRA)进行排名分析。Toripa-chemo极有可能在EFS(概率约0.959)、pCR(0.987)和MPR(0.964)方面排名第一。Nivo-chemo最有可能在OS方面排名第一(0.850)。PRO-CT和Durva-chemo在≥3级TRAEs、任何级别irAEs和≥3级irAEs方面排名第一。Nivo-chemo和Toripa-chemo在安全性方面排名最后,具体为≥3级TRAEs和任何级别TRAEs。

5、亚组分析

基于PD-L1表达水平

根据不同PD-L1表达水平,对EFS、OS、pCR和MPR进行亚组分析。关于EFS、pCR和MPR,PD-L1<1%和≥1%亚组与单纯CT相比均显著获益(图3A)。然而,亚组差异检验显示,PD-L1≥1%的患者比PD-L1<1%的患者获得了更显著的EFS、pCR和MPR益处(图4A、B)。关于OS,PD-L1<1%的患者获益不显著(HR=0.93,95%CI0.65-1.33),而PD-L1≥1%的患者与单纯CT相比显示出显著获益。比较两个亚组之间的IO-CT获益异质性,未观察到OS差异显著。
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图3.亚组分析。A图显示按PD-L1表达水平(PD-L1<1%、PD-L11-49%、PD-L1≥50%)分层的无事件生存期,B按病理完全缓解状态分层的无事件生存期,C按表皮生长因子受体突变状态分层的无事件生存期

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图4.围手术期IO-CT治疗在亚组间的A无事件生存获益和B病理完全缓解获益的异质性

基于pCR状态

亚组分析显示,无论pCR状态如何,围手术期IO-CT均显著改善EFS(pCR:HR=0.33,95%CI0.13-0.86;无pCR:HR=0.67,95%CI0.56-0.81)(图3B),组间无显著差异(图4A)。

基于EGFR突变状态

按EGFR突变状态进行的亚组分析显示,EGFR突变阳性患者未从围手术期IO-CT中获得显著的EFS益处(HR=0.54,95%CI0.21-1.43),而EGFR阴性患者则获得了益处(HR=0.50,95%CI0.41-0.60)(图3C)。然而,通过亚组差异检验,两组之间IO-CT的EFS获益无显著差异(HR比=0.58,95%CI0.19-1.79)(图4A)。

基于组织学类型

按组织学进行的亚组分析显示,鳞癌和非鳞NSCLC患者使用IO-CT均在EFS、pCR和MPR方面显著获益,但OS无获益。此外,通过比较两个亚组之间的异质性,发现鳞癌患者比非鳞NSCLC患者获得了更大的pCR和MPR益处(pCR:OR=0.68,95%CI0.49-0.95;
MPR:OR=0.61,95%CI0.45-0.82),EFS或OS无显著差异。
 
基于吸烟状态

亚组分析显示,当前或既往吸烟者使用IO-CT获得了显著的EFS益处(HR=0.56,95%CI0.51-0.61),而从未吸烟者则未获得(HR=0.77,95%CI0.54-1.08)。两组在pCR和MPR方面均显著获益。亚组间比较显示,吸烟者的pCR获益显著更大(OR=2.18,95%CI1.21-3.92),但EFS、OS或MPR在亚组间无显著差异(图4A、B)。

基于基线临床分期

亚组分析显示,II期、IIIA期和IIIB期NSCLC患者使用IO-CT在EFS、pCR和MPR方面均显著获益。对于OS,仅III期患者显示出显著益处(II期:HR=0.67,95%CI0.41-1.10;III期:HR=0.73,95%CI0.55-0.97)。此外,未发现临床分期对使用IO-CT获益的影响存在差异(图4A、B)。

基于性别

在EFS、pCR和MPR方面,男性和女性患者使用IO-CT均显著获益。亚组间获益无差异(图4A、B)。然而,仅男性患者从IO-CT中获得了显著的OS益处(HR=0.73,95%CI0.55-0.96)。异质性比较显示,男性比女性获得了显著更大的MPR益处(OR=1.69,95%CI1.18-2.42),EFS、OS或pCR获益无显著差异(图4A、B)。

6、偏倚检验和敏感性分析

质量评估发现1项高风险研究。漏斗图显示,EFS和OS无发表偏倚,但1项研究在pCR和MPR方面显示出偏倚。敏感性分析通过依次排除每项研究,发现EFS、OS、pCR和MPR的合并效应的显著性保持不变,证实了结果的稳健性。

结论

本研究表明,围手术期IO-CT可显著改善可切除NSCLC患者的生存与病理缓解,但需警惕毒性增加。PD-L1≥1%、鳞癌、有吸烟史、年龄<65岁及男性患者可能从IO-CT中获益更显著。特瑞普利单抗联合化疗在EFS和病理缓解方面表现突出,纳武利尤单抗联合化疗的OS优势值得关注,度伐利尤单抗联合化疗的安全性似乎最好。然而,研究存在一定局限性:PD-L1抑制剂相关数据较少,部分亚组样本量偏小,且不同试验的化疗方案存在异质性。未来需更多头对头研究验证最佳治疗方案,并探索生物标志物指导下的个体化策略。

参考文献

MengY,HanH,ZhuS,etal.Identifyingpatientswhobenefitmorefromperioperativeimmunotherapycombinationsforresectablenon-smallcelllungcancerbasedonclinicalandmolecularcharacteristics:ameta-analysisofrandomizedclinicaltrials.ClinTranslOncol.2025;27(4):1516-1528.doi:10.1007/s12094-024-03712-0。

审批编号:CN-159146

过期日期:2025-08-12

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责任编辑:肿瘤资讯-小编
排版编辑:肿瘤资讯-Sally
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