对于可切除非小细胞肺癌（NSCLC）患者而言，围手术期免疫联合化疗（IO-CT）
能否带来生存获益？哪些患者更适合这种治疗方案？这项最新Meta分析通过整合6项随机临床试验数据，揭示了不同临床与分子特征患者的疗效差异，为个体化治疗提供了关键证据。本文不仅对比了多种免疫治疗方案的效果与安全性，还首次系统分析了PD-L1表达、吸烟史、年龄等因素对预后的影响，为临床决策提供了重要参考。相关论文成果已于2025年4月发表于Clin Transl Oncol杂志。
研究背景
在早期及局部晚期可切除NSCLC中，根治性手术是核心治疗目标，但术后复发风险仍较高。近年来，围手术期新辅助与辅助治疗的结合（“三明治”模式）逐渐成为研究热点。多项随机对照试验（RCT）表明，术前新辅助免疫联合化疗（IO-CT）及术后辅助免疫治疗可改善生存，但不同患者亚群的获益差异尚不明确。既往研究提示PD-L1表达、性别等因素可能影响晚期NSCLC患者对免疫检查点抑制剂（ICIs）的疗效，但这些结论在围手术期治疗中尚未得到验证。本研究通过Meta分析间接比较不同IO-CT方案的疗效与安全性，并探索临床及分子特征对治疗反应的预测价值。
研究方法
研究纳入6项RCT（共3003例患者），涵盖5种IO-CT方案（包括PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗）。通过贝叶斯网络Meta分析（NMA）比较不同方案的无事件生存期（EFS）、总生存期（OS）、病理完全缓解（pCR）、主要病理缓解（MPR）及安全性差异。亚组分析基于PD-L1表达水平（<1%vs≥1%）、组织学类型（鳞癌vs非鳞癌）、吸烟史、年龄、性别等特征，计算风险比（HR）或比值比（OR）以评估疗效异质性。采用累积排序曲线下面积（SUCRA）对治疗方案进行排序，并通过敏感性分析验证结果的稳健性。
结果
1、纳入研究过程及主要特征
在最初的文献检索中，共从数据库中检索到992条记录。手动筛选了会议论文集，以识别更多相关材料。经过摘要筛选并去除重复和不相关的文章后，72项研究被认为符合全文审查条件。最终，只有6项研究符合本研究纳入标准，纳入研究的主要特征总结于表1。在这6项研究中，4项聚焦于II-III期NSCLC，其余2项则针对III期NSCLC。其中5项研究为随机、III期、双盲试验，1项为随机、II期、开放标签试验。
2、无事件生存期（EFS）、总生存期（OS）、主要病理缓解（MPR）、病理完全缓解（pCR）和完全切除率（R0）的比较
汇总分析显示，与单纯化疗（CT）相比，围手术期免疫治疗联合化疗（IO-CT）显著改善了可切除NSCLC患者的EFS、OS、MPR、pCR和R0切除率。在EFS方面，特瑞普利单抗联合化疗（Toripa-chemo）对比安慰剂显示出最佳的EFS获益（HR=0.40，95%CI0.28-0.57）（图1A）。在OS方面，在IO-CT方案中（图1C），纳武利尤单抗联合化疗（Nivo-chemo）显示出最佳的OS获益（HR=0.43，95%CI0.19-0.98）。pCR获益最佳的是Toripa-chemo（OR=39.44，95%CI10.94-285.43）（图1B）。关于MPR，Toripa-chemo对比安慰剂联合化疗（PRO-CT）显示出最高的有效性（OR=10.45，95%CI6.05-19.12）（图1B）。在总切除率（R0）方面，Pem-chemo（OR=2.16，95%CI1.32-3.63）对比PRO-CT显示出显著优势。
基于研究中治疗方案的异质性，将研究分为术前3周期IO-CT联合治疗组（Neotorch、NADIMII）和4周期IO-CT联合治疗组（AEGEAN、KEYNOTE-671、CheckMate77T）。结果发现，3周期组在EFS、OS、pCR、MPR和R0获益方面显著优于4周期组，且未观察到安全性差异（图2A-E）。此外，还发现PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂之间在疗效或安全性上无差异。
3、安全性和毒性
基于任何级别和≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）及免疫相关不良事件（irAEs）评估安全性和毒性。网络荟萃分析（NMA）纳入了5种IO-CT联合方案的TRAEs数据和4种的irAEs数据。
汇总风险比分析显示，PRO-CT与IO-CT之间存在显著差异（OR=1.26，95%CI1.10-1.50），表明IO-CT的安全性较差。NMA发现，PRO-CT的≥3级TRAEs风险最低。度伐利尤单抗联合化疗（Durva-chemo）的安全性与PRO-CT相似，而Pem-chemo和Nivo-chemo的≥3级TRAEs风险显著更高（图1A）。IO-CT与PRO-CT在任何级别TRAEs风险上无显著差异。
关于irAEs，IO-CT的任何级别irAEs和≥3级irAEs风险均显著高于PRO-CT。除Durva-chemo外，其与PRO-CT在≥3级irAEs方面无安全性差异，Pem-chemo、替雷利珠单抗联合化疗（Tis-chemo）、Toripa-chemo与PRO-CT相比显示出统计学差异（图1C）。然而，IO-CT方案之间在任何级别irAEs方面无统计学差异。
4、排名
基于累积排名曲线下面积（SUCRA）进行排名分析。Toripa-chemo极有可能在EFS（概率约0.959）、pCR（0.987）和MPR（0.964）方面排名第一。Nivo-chemo最有可能在OS方面排名第一（0.850）。PRO-CT和Durva-chemo在≥3级TRAEs、任何级别irAEs和≥3级irAEs方面排名第一。Nivo-chemo和Toripa-chemo在安全性方面排名最后，具体为≥3级TRAEs和任何级别TRAEs。
5、亚组分析
基于PD-L1表达水平
根据不同PD-L1表达水平，对EFS、OS、pCR和MPR进行亚组分析。关于EFS、pCR和MPR，PD-L1<1%和≥1%亚组与单纯CT相比均显著获益（图3A）。然而，亚组差异检验显示，PD-L1≥1%的患者比PD-L1<1%的患者获得了更显著的EFS、pCR和MPR益处（图4A、B）。关于OS，PD-L1<1%的患者获益不显著（HR=0.93，95%CI0.65-1.33），而PD-L1≥1%的患者与单纯CT相比显示出显著获益。比较两个亚组之间的IO-CT获益异质性，未观察到OS差异显著。
基于pCR状态
亚组分析显示，无论pCR状态如何，围手术期IO-CT均显著改善EFS（pCR：HR=0.33，95%CI0.13-0.86；无pCR：HR=0.67，95%CI0.56-0.81）（图3B），组间无显著差异（图4A）。
基于EGFR突变状态
按EGFR突变状态进行的亚组分析显示，EGFR突变阳性患者未从围手术期IO-CT中获得显著的EFS益处（HR=0.54，95%CI0.21-1.43），而EGFR阴性患者则获得了益处（HR=0.50，95%CI0.41-0.60）（图3C）。然而，通过亚组差异检验，两组之间IO-CT的EFS获益无显著差异（HR比=0.58，95%CI0.19-1.79）（图4A）。
基于组织学类型
按组织学进行的亚组分析显示，鳞癌和非鳞NSCLC患者使用IO-CT均在EFS、pCR和MPR方面显著获益，但OS无获益。此外，通过比较两个亚组之间的异质性，发现鳞癌患者比非鳞NSCLC患者获得了更大的pCR和MPR益处（pCR：OR=0.68，95%CI0.49-0.95；
MPR：OR=0.61，95%CI0.45-0.82），EFS或OS无显著差异。
基于吸烟状态
亚组分析显示，当前或既往吸烟者使用IO-CT获得了显著的EFS益处（HR=0.56，95%CI0.51-0.61），而从未吸烟者则未获得（HR=0.77，95%CI0.54-1.08）。两组在pCR和MPR方面均显著获益。亚组间比较显示，吸烟者的pCR获益显著更大（OR=2.18，95%CI1.21-3.92），但EFS、OS或MPR在亚组间无显著差异（图4A、B）。
基于基线临床分期
亚组分析显示，II期、IIIA期和IIIB期NSCLC患者使用IO-CT在EFS、pCR和MPR方面均显著获益。对于OS，仅III期患者显示出显著益处（II期：HR=0.67，95%CI0.41-1.10；III期：HR=0.73，95%CI0.55-0.97）。此外，未发现临床分期对使用IO-CT获益的影响存在差异（图4A、B）。
基于性别
在EFS、pCR和MPR方面，男性和女性患者使用IO-CT均显著获益。亚组间获益无差异（图4A、B）。然而，仅男性患者从IO-CT中获得了显著的OS益处（HR=0.73，95%CI0.55-0.96）。异质性比较显示，男性比女性获得了显著更大的MPR益处（OR=1.69，95%CI1.18-2.42），EFS、OS或pCR获益无显著差异（图4A、B）。
6、偏倚检验和敏感性分析
质量评估发现1项高风险研究。漏斗图显示，EFS和OS无发表偏倚，但1项研究在pCR和MPR方面显示出偏倚。敏感性分析通过依次排除每项研究，发现EFS、OS、pCR和MPR的合并效应的显著性保持不变，证实了结果的稳健性。
结论
本研究表明，围手术期IO-CT可显著改善可切除NSCLC患者的生存与病理缓解，但需警惕毒性增加。PD-L1≥1%、鳞癌、有吸烟史、年龄<65岁及男性患者可能从IO-CT中获益更显著。特瑞普利单抗联合化疗在EFS和病理缓解方面表现突出，纳武利尤单抗联合化疗的OS优势值得关注，度伐利尤单抗联合化疗的安全性似乎最好。然而，研究存在一定局限性：PD-L1抑制剂相关数据较少，部分亚组样本量偏小，且不同试验的化疗方案存在异质性。未来需更多头对头研究验证最佳治疗方案，并探索生物标志物指导下的个体化策略。
MengY,HanH,ZhuS,etal.Identifyingpatientswhobenefitmorefromperioperativeimmunotherapycombinationsforresectablenon-smallcelllungcancerbasedonclinicalandmolecularcharacteristics:ameta-analysisofrandomizedclinicaltrials.ClinTranslOncol.2025;27(4):1516-1528.doi:10.1007/s12094-024-03712-0。
审批编号：CN-159146
过期日期：2025-08-12
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