肺癌是我国发病率和死亡率均居首位的恶性肿瘤，而如何规范肺癌的诊断与治疗，造福于患者是临床医生必须面临的问题。本系列文章来源梳理于北京协和医院肿瘤内科王颖轶教授每周日晚直播的【肺癌规范化诊疗系列讲座】，方便各位医生老师随时温故知新。
北京协和医院 肿瘤内科 教授
副主任医师，硕士生导师
北京肿瘤病理精准诊断研究会，青年精准诊疗分会，副主任委员、秘书长
CSCO青年专家委员会，委员
北京癌症防治学会，免疫治疗不良事件管理专业委员会，副主任委员
北京癌症防治学会，肺癌免疫治疗专业委员会，常务委员
中国医药教育协会，肺部肿瘤专业委员会，委员
北京医学奖励基金会，肺癌青年委员会，常务委员
北京肿瘤防治研究会,肺癌分委会，委员
中国医师协会，结直肠肿瘤专业委员会青年委员会，委员
中国医疗促进会，神经内分泌肿瘤分会青委会委员
北京市肿瘤质控中心，化疗专业委员会，委员
北京肿瘤学会临床研究专委会，常务委员
在职期间以第一作者发表SCI收录及核心期刊文章近30篇
诊断并成功治疗了国内外首例伴副癌综合征的小细胞肺癌扁桃体转移
主持国家创新工程基金、中国医学科学院青年基金、CSCO专项基金及吴阶基金等多项基金数百万元
主攻肺癌，罕见病的发病机制和基因图谱建立，靶向免疫等精准医疗的探索
擅长肺癌/消化道肿瘤/乳腺癌的精准诊疗，包括靶向治疗、免疫治疗等领域，擅长移动医疗管理及患者随访
本期主要讲解EGFR-20ins的插入突变，即非常见突变的耐药突变。
EGFR-20ins概述
EGFR-20号外显子插入突变是罕见突变，罕见突变占全部突变的12%，剩下的40%是常见的L858R和19号外显子缺失。
如果把罕见突变部分放大，可以从图中看到EGFR-20号外显子的插入突变占比最大，其余包括的敏感突变有：G719X/L861Q/S768I/E709X；19号外显子的插入突变，其他位点和复合突变（19号外显子缺失和21号外显子突变）。
如图所示，无论是东方还是西方，发病的总发生率都是比较一致的，大概在2.3~2.7%，不同的颜色分别代表欧美和国人的发病率。
从表中的流行病学特征来看，女性、亚洲人包括非吸烟和非鳞癌的比例可能更高一点。
如图是常见的18号~24号的外显子，而EGFR由外显子激酶结构域来决定。
激酶结构域是一个跨膜的蛋白，在本讲座第一讲中曾提到：跨膜蛋白分为胞外区、胞内区、跨膜区。其中胞内区由于它结合了络氨酸激酶的地方来决定，所以可以来看它是不是对靶向药物敏感。（视频导引：【轶说肺癌】王颖轶教授：第8版TNM分期详解（第一讲））
对于EGFR和胞内区的络氨酸基酶的结构域，里面包括了不同的DNA螺旋结构。
由于DNA的螺旋结构有一级结构和二级结构，二级结构能够围成一个空间架构；由于空间架构不同，导致了它与靶向药物结合的敏感性不同：比如亲水性和疏水性，口袋的大与小等。
右图表示EGFR-20ins的插入位点是从761到775、776位点，它包括了几个部分：近端，在766之前是α-helix结构，近环和远环（螺旋之后的环）结构。由于α-helix向内移位，比较容易结合EGFR和TKI（酪氨酸激酶抑制剂），因此它还是比较敏感的。
从后面的数据可以看到，α-helix结构无论是PFS还是OS，都能达到和常见的敏感突变同样的疗效。而对于后边近环和远环这两部分结构，由于它们是较小的“口袋”，因此很难插入EGFR、TKI，打比方来说就好像锁眼已经插了一个火柴棍在其中，那么就很难再把钥匙插进去。
左图详细描述了刚才所说的空间架构，如图可以看到黑色最左边最先下降的曲线，是对药物最敏感的持久缺失部分，三角是α-helix部分。
在764之后，近环和远环结构包括深蓝色的表示的 T790M部分都是对靶向药物耐药的；瀑布图中黄色的PR部分同样是α-helix结构；而图中红色的进展这部分，在用完药之后，都属于后边的近环和远环结构。
这是真实数据的情况。常见的EGFR突变，被称之为cEGFR，c的意思是common常见。绿色的部分是EGFR-20ins外显子插入突变，可以看到它在真实世界中的OS远低于常见的cEGFR突变的OS。
EGFR-20ins外显子插入突变对于cEGFR来说，因为既往已经应用过一些治疗手段，还是增加了死亡和复发风险的。直到2020年才出现了一些明星药物来针对EGFR-20ins外显子插入突变，在后面的讲课中我们会提到。
如图是中国的EGFR-20号外显子插入突变的真实结果。PFS仅在2点几个月，无论是对一代还是一线的化疗来说结果都是非常差的，OS只有16个月，有效率ORR只有10%。
如图：绿色代表组一，是18~21号外显子的常见突变，
红色代表化疗组；
浅蓝色代表组二 是原发T790M突变；
深蓝色代表组三，是EGFR-20号外显子的插入突变。
从颜色看，从浅绿到红色到浅蓝到深蓝，它中位的PFS由10.7个月到2.9个月到2.7个月，这是非常差的结果。
对于T790M和EGFR-20号外显子的插入突变，使用一二代的TKI和阿法替尼治疗，它的疗效在LUX-Lung2、3、6的合集中的几十例病人里可以看到也是非常差的。（视频导引：【轶说肺癌】王颖轶教授：EGFR罕见突变的精准策略（上集）（第二十一讲））
对于这部分罕见的无耐药突变来说，化疗组的PFS会比应用靶向药物不敏感的靶向药物的PFS要强，如图可以看到化疗的PFS达到了8.2个月。
右图中，敏感突变的OS在19个月，而对于组2和组3，尤其对于EGFR-20号外显子插入突变的OS来说，是9.2个月，而化疗的OS在30个月左右。
来看免疫检查点的情况。免疫检查点在后线治疗中对于单药治疗的PFS，仅在3.3个月，是不如化疗或者化疗联合的PFS的。DOC+RAM的数据在4.8个月左右，对免疫治疗的疗效也不好。
或许有人会提出疑问：因为你用的是免疫治疗的单药治疗，如果使用免疫治疗联合化疗结果会不会好？
实际上只要存在驱动基因突变的位点，应用靶向药物一定比应用任何的免疫治疗或者免疫治疗联合化疗的效果要强。
目前已经开发出针对EGFR-20外显子插入突变的靶向药，正在收集前线的数据。
EGFR-20ins NSCLC治疗进展
近几年随着检测技术的发展，EGFR-20号外显子插入突变的比例并不低。大概12%的病人都存在EGFR-20号外显子插入突变，因此急需产生一些新的药物来对抗这些难治的突变。
如图可以看到奥西替尼在二线的PFS达到6.2个月，有效率能达到67%，还是一个相当不错的中国数据，遗憾的是例数太少。
那么加量后的奥西替尼会有怎样的效果？
入组的亚型都是近环或者远环结构，比如767~774这几个位点如图所示有效率在24%，已经是目前公认的比较合理的有效率，包括阿法替尼，波奇替尼等药物都在24%~35%之间。
DOR目前没有达到，PFS是9.6个月。瀑布图反映了一个不错的结果。
但是每天口服奥希替尼160mg从经济角度而言可能存在一些负担。
POSITION20研究中，可以看到奥希替尼160mg治疗插入突变的效果。研究设计允许经受过化疗的病人入组，是一个后线的研究，但是要求T790M阴性，没有症状的脑转移，确认的疗效是28%。
POSITION20的研究数据跟刚才的数据差不多，例数比刚才多，OS是25个月，PFS是6.8个月；刚才的数据PFS是7.3个月，OS是15.2个月，这是目前例数最多的研究。
把奥希替尼80mg和160mg治疗的两个EGFR-20号外显子插入突变的研究汇总，可以看到有效率波动在4.8%~67.7%。
67.7%个人认为有一些回顾性的数据，或许是研究者把其中疗效好的部分挑了出来，中位的PFS大概在6.7个月，有效率在25%~30%左右。
近两年国产的药物也不甘示弱，伏美替尼目前已经进入二线的批准，那么对于EGFR-20号外显子插入突变来说效果如何？大胆假设由于奥西替尼的效果不错，那是不是伏美替尼也不错？
因此做了图中的研究，240mg是三倍的剂量；有效率是60%，研究者评估的是70%，但是这么大的剂量，且不考虑经济，它的副作用能不能接受？
据研究者报道的副作用，目前没有特殊的不良反应，或许前期临床在探索它的剂量和安全性的时候，已经考虑到了它最大的安全耐受剂量，但是相对而言，整体的研究设计还是比较保守的。
还存在着一些方法。包括对于顺式C797S的耐药，在第六讲中（视频导引：【轶说肺癌】王颖轶教授：柳暗花明又一村,…靶向药物耐药后曙光乍现（下集)（第六讲））曾提到，可以运用布加替尼联合治疗，那么对于EGFR-20号外显子插入突变是不是也可以用同样的思路？
研究者使用了阿法替尼联合西妥昔单抗，也允许纳入无症状脑转移，如图所示DCR是59%，ORR是47%，中位的PFS是5.5个月，总体人数还是比较多的。
再次回到刚才的图中可以看到：由于EGFR-20号外显子插入突变的地方向内凹陷，因此口袋比较小，空间位置比较大，不像19号外显子和21号外显子暴露在外边。
圆点是一个近环结构，α-helix结构几乎对所有的药物都是敏感的，而对于方块三角或者蓝色倒三角来说，近环和远环结构针对特异性的 EGFR-20号外显子插入突变应用波齐替尼，包括现在的Mobocertinib（莫博替尼），相对来说血药浓度是比较低的。
波齐替尼是一个比较有意思的药物，它经历过二期和三期的研究，二期的数据比较好。
它纳入了HER2外显子20插入突变、EGFR外显子20插入突变、经治EGFR、初治EGFR、对于奥希替尼失败的、还包括一些非经典的EGFR或者HER2的突变。
从ZENITH20这个研究可以看到，疗效还是不令人满意的。总体的有效率大概在14.8%，HER2有效率在27.8%，中位的DOR是27.4个月，并不是那么理想，PFS只有4.2个月。
新开发出来的TAK-788，由于它的空间结构基本可以达到和EGFR-20号外显子插入突变进行强烈的匹配，因此它的数据应该是相当不错，让我们拭目以待。
同样它也纳入了几个队列：既往国内耐药的、难治的HER2、难治的EGFR、初治的EGFR、一些非小细胞肺癌的EGFR和HER2的一个队列，以及扩展的对内的EXCLAIM研究，这是今年世界肺癌大会上一个比较经典的研究。
机械的人口特征没有什么特殊的。
扩展的队列有效率是28%，EXCLAIM队列的有效率是25%，由于它纳入的都是后线研究，平均大概在2~3线左右，因此有效率和刚才的药物数据对比还是不错的，DOR可以达到17.5个月。
PFS是7.3个月，OS是24个月，截止目前来说已经是一个相当惊人的结果。
评估了疾病进展的部位，首发于脑部的是40%，跟后线的脑转移的比例是差不多，进展非脑部的大概占62%。
对于目前已知的EGFR TKI的安全性来说，皮疹、腹泻、甲沟炎基本上是类似的，并没有特殊的不良反应，这是EGFR TKI典型的特点。
另外一个明星药物Amivantamab（埃万妥单抗），是针对EGFR-MET的双特异性抗体，那对于EGFR外显子20插入突变来说，它的表现怎么样？
实际上它针对19del，L858R、T790M、C797S、EGFR外显子20插入突变都有它相应的不俗的表现。
如图剂量递增的研究，它纳入了国内耐药后进展的这部分病人，合并分析前边的数据集和后边的数据。
区域分为螺旋区域、近环区域、远环区域包括一些ctDNA未检出的区域。螺旋区的有效率达到100%，近环的有效率是41%，远环的有效率是25%，如图所示由近及远有效率在逐渐的下降，而针对ctDNA未检出的部分平均有效率大概在39%，也是不错的结果。
从蜘蛛图中可以看到它的应答时间和病人的有效状况，中位的缓解时间达到11.1个月。
在经过治疗后EGFR-外显子20插入突变的人群中的不良反应，如图所示有皮疹相关的不良反应，MET的有外周水肿，还有一些其他的常见不良反应，安全性是可控的。
图中是针对后线的CHYSALIS的研究。但针对于后线的PAPILLON研究，是头对头的对比，使用了培美曲塞+卡铂。
另外一个药物是CLN-081，它是4代的TKI，但同时也对EGFR外显子20的插入突变有初步的疗效。它的PR（部分缓解）率是35%，SD（病情稳定）疾病控制达到100%。
CLN-081的安全性是可控的，对于应用各种各样的TKI包括应用免疫治疗的病人来说，实际上都是蛮有效的。
还有一个药物叫DZD9008，图中可以看到是一个剂量递增的研究。
研究者纳入使用波齐替尼的病人，使用TAK-788的病人也展示在其中，占的比例虽然不高，大概在5%~6%。
对于明星药物来说，DZD9008的有效率在769位点可以在40%，770~760可以在60%，其他亚型接近40%，总体的有效率不到40%，DCR率86.9%，另外DOR≥8个月。因此是相当不错的结果。
最难的药物TAK-788的前期要求是二线治疗系统进展之后。
一线的研究正在如火如荼的进行，只要是针对这个位点产生的一个靶向药物，不管早晚都会走向一线，而且效果也超过传统的化疗和化疗联合免疫治疗。
总结
1）EGFR-20外显子的插入突变占EGFR突变中的12%左右。是除了19号外显子和21号外显子来说的第三大突变类型，较常见的是从765~776后端插入的位点。
2）EGFR-20外显子的插入突变，包括螺旋结构、近环和远环结构，它的抑制性是不太一样的，对药物的敏感性也不太一样，因此愈后比较差，针对螺旋结构的突变比较有效，近环和远环结构的效果不如传统突变。
3）明星药物中，JNJ-372、Mobocertinib、TAK-788已经被批准用于非小细胞肺癌EGFR-20外显子的插入突变的二线治疗。它对后端的插入突变也是有效的。
4）我们期待CLN-081、DZD9008这些新药在更前线的数据出现，可以改写EGFR-20外显子的插入突变长期效果不好的时代。
视频导引：
【轶说肺癌】王颖轶教授：EGFR罕见突变的精准策略（下集）（第二十二讲）
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