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3000例晚期NSCLC患者HER2变异的分子图谱特征

04月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

ERBB2（HER2）是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的可靶向驱动基因，其变异类型及共突变特征对治疗决策至关重要。本文基于中美两国3000例晚期NSCLC患者的大样本数据，系统解析ERBB2变异的发生率、突变谱、共突变特征及临床相关性，为精准靶向治疗提供分子依据。

背景

ERBB2属于人表皮生长因子受体（HER）家族，无自身配体结合域，通过与家族其他成员形成异二聚体激活下游MAPK、PI3K等增殖信号通路，驱动肿瘤发生。约1%-6%的NSCLC存在ERBB2突变，以20外显子插入（3-12bp）最为常见，其中Y772_A775dupYVMA占比高达83%，此外还包括跨膜域、近膜域及8外显子等区域的突变。

ERBB2变异NSCLC多见于女性、不吸烟者，脑转移发生率较高，与EGFR突变患者临床特征相似；另有6%-35%的NSCLC存在HER2蛋白过表达，10%-20%存在HER2基因扩增。德曲妥珠单抗（T-DXd）已获批用于经治HER2突变转移性NSCLC，在临床试验中展现出33.9%-72.5%的客观缓解率（ORR）和8.2个月的中位无进展生存期（PFS），而泛HER酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）疗效有限（ORR 0%-19%），新型靶向药物仍在研发中。此前研究样本量较小，HER2各突变类型的发生率及共突变特征尚未明确，亟需大样本数据揭示其分子图谱。

研究方法

本研究纳入两个回顾性队列：中国Geneplus队列（2016年11月-2022年4月）和美国Guardant360队列（2019年6月-2021年10月），共3000例HER2变异晚期NSCLC患者。Geneplus队列包含1281例患者（组织或ctDNA检测），Guardant360队列包含1719例患者（ctDNA检测）。

采用第二代测序技术（NGS）检测HER2突变、扩增等变异，通过OncoKB和COSMIC数据库注释突变致癌性，分析突变类型、共突变基因及临床特征（年龄、性别、吸烟史、组织学类型等）的相关性。采用Pearson卡方检验、Fisher精确检验、t检验等进行统计分析，p<0.05为差异有统计学意义，使用R 4.1.3软件进行数据处理。

研究结果

HER2变异的发生率与突变谱

Geneplus队列中HER2变异总发生率为5.6%（1281/22905），其中致癌性突变/插入发生率为4.0%（920/22905）；Guardant360队列总发生率为5.2%（1719/33080），致癌性突变/插入发生率为1.9%（634/33080）。

两队列中，HER2致癌性变异以20外显子插入为主（>80%），其中Y772_A775dupYVMA最为常见（中国队列58%、美国队列41.6%），其次为G776delinsVC/LC/VV/IC（10.7% vs 9.7%）和S310F/Y（10.5% vs 15.4%）。HER2扩增单独发生占比27.4%（351/1281），与突变共存占5.5%（70/1281），共存突变中仍以Y772_A775dupYVMA为主（50.8%）。

临床与共突变特征

HER2突变患者以年轻（平均年龄53.6岁）、女性（65.6%）、不吸烟者（78.7%）为主，组织学类型以腺癌为主（98.6%），肿瘤突变负荷（TMB）较低（平均3.5）；而HER2扩增患者以男性（68.6%）、吸烟者（50.4%）为主，鳞癌占比更高（15.4%），TMB显著更高（平均8.9），二者临床特征差异显著（p<0.001）（表1）。

表1 HER2变异NSCLC患者基线特征

表1 HER2变异NSCLC患者基线特征.png

共突变分析显示，TP53、EGFR、CDKN2A是与HER2扩增共现频率最高的基因；HER2突变与EGFR共突变率为10.1%，其中EGFR L858R和19外显子缺失多为优势克隆。与EGFR 20外显子插入相比，HER2 20外显子插入患者更年轻（平均51.6岁 vs 57.1岁）、女性占比更高（68.7% vs 60.4%），TMB更低（平均2.8 vs 3.6），且EGFR 20外显子插入类型更具多样性（涉及A767-V774区域），而HER2 20外显子插入集中于Y772-P780区域（图1）。

图1 Geneplus队列中HER2致癌突变与HER2扩增患者的共突变基因差异。（a）HER2致癌突变与扩增共现变异的共突变图谱；（b）基因单核苷酸变异/插入缺失（SNVs/Indels）、（c）基因拷贝数变异（CNVs）的共变异基因富集分析；（d）17号染色体（Chr17）图谱，显示HER2及其同染色体共扩增基因的位置。

未知意义变异（VUS）分析

Guardant360队列中48%的HER2变异为VUS（806种独特变异），其中19.1%（154种）在多名患者中出现，38.3%（309种）克隆性评分>0.5；29种VUS为高频优势克隆变异，以Furin样结构域的S335C、G222C、D277Y最为常见，可能为潜在致癌驱动突变。

结论

本研究基于中美大样本队列证实，HER2变异在晚期NSCLC中的发生率约5.2%-5.6%，以20外显子Y772_A775dupYVMA插入为主要致癌类型，HER2突变与扩增患者的临床特征和共突变谱存在显著差异，且与EGFR 20外显子插入患者在分子和临床特征上各具特点。这些发现为HER2变异NSCLC的精准分层和靶向治疗提供了重要参考，尤其为新型药物研发和联合治疗策略制定提供了分子依据。

本研究存在一定局限性，为回顾性设计，两队列检测平台和样本类型（组织/ctDNA）存在异质性，可能影响结果一致性；缺乏临床疗效和生存数据关联分析，VUS的功能验证仍需实验研究支持。未来需开展前瞻性研究，结合疗效数据进一步明确不同HER2变异亚型的临床意义和治疗响应差异。

参考文献

Hong L, Patel S, Drusbosky LM, et al. Molecular landscape of ERBB2 alterations in 3000 advanced NSCLC patients. NPJ Precis Oncol. 2024;8(1):217. Published 2024 Oct 1. doi:10.1038/s41698-024-00720-9。

声明：本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士进行医学科学交流，不用于推广目的。

审批编号：CN-180438
过期日期：2026-07-02

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-htt