肺癌是我国发病率和死亡率均居首位的恶性肿瘤，而如何规范肺癌的诊断与治疗，造福于患者是临床医生必须面临的问题。本系列文章来源梳理于北京协和医院肿瘤内科王颖轶教授每周日晚直播的【肺癌规范化诊疗系列讲座】，方便各位医生老师随时温故知新。
北京协和医院 肿瘤内科 教授
副主任医师，硕士生导师
北京肿瘤病理精准诊断研究会，青年精准诊疗分会，副主任委员、秘书长
CSCO青年专家委员会，委员
北京癌症防治学会，免疫治疗不良事件管理专业委员会，副主任委员
北京癌症防治学会，肺癌免疫治疗专业委员会，常务委员
中国医药教育协会，肺部肿瘤专业委员会，委员
北京医学奖励基金会，肺癌青年委员会，常务委员
北京肿瘤防治研究会,肺癌分委会，委员
中国医师协会，结直肠肿瘤专业委员会青年委员会，委员
中国医疗促进会，神经内分泌肿瘤分会青委会委员
北京市肿瘤质控中心，化疗专业委员会，委员
北京肿瘤学会临床研究专委会，常务委员
在职期间以第一作者发表SCI收录及核心期刊文章近30篇
诊断并成功治疗了国内外首例伴副癌综合征的小细胞肺癌扁桃体转移
主持国家创新工程基金、中国医学科学院青年基金、CSCO专项基金及吴阶基金等多项基金数百万元
主攻肺癌，罕见病的发病机制和基因图谱建立，靶向免疫等精准医疗的探索
擅长肺癌/消化道肿瘤/乳腺癌的精准诊疗，包括靶向治疗、免疫治疗等领域，擅长移动医疗管理及患者随访
本期主要讲解针对L861Q、G719X和S768I常见突变的阿法替尼、奥希替尼、一代TKI（酪氨酸激酶抑制剂）。
EGFR突变机制
EGFR是HER（表皮生长因子受体）家族中的一员。
HER家族分为HER1、HER2、HER3和HER4。比较被大众熟知的是HER2，而EGFR就是HER1，它是乳腺癌尤其是肺癌中耐药的通路之一，HER4会激活下游的其他通路。
在前面的课程中讲到EGFR常见突变一代药物时，我们曾提到下游的RAS基因、RAF(类风湿关节炎因子)和MEK抑制剂，以及PI3K/AKT/MTOR这条通路在乳腺癌耐药中相应的药物和联合治疗的研究。
EGFR位于7号染色体的短臂，其激酶结构域是18~24号外显子，最常见的是18~21号外显子。
从右边的柱状图可以看到，19号外显子缺失突变占45%，且并不只有缺失，19号外显子还有其他的突变或插入突变。
21号外显子占40%左右，最常见的是L858R和L861Q；18号外显子突变大概占5%，最常见的是G719；20号外显子里头有耐药的T790M（图中黄色字体），还包括对药物敏感的S768I。
如图是百分比的表示。
本图可能表达的会更加清晰。
如图所示，最常见的是G719系列的外显子18，包括有G719A、G719S、G719C等；外显子19常见的是Del19的插入。
对于Ins外显子20的插入对于常见的药物耐药来说是一个比较难处理的位点，因此从去年到今年的各个世界肺癌大会上对于针对Ins外显子20插入的明星药物均有了报道。
包括S768I是对药物敏感的位点，对21号外显子突变最常见的是L858R和L861Q。
对于有明确驱动基因的肺癌，还是应该使用明确驱动基因的药物，对于Ins外显子20的插入也是不例外的。
研究者们现在都力争研发出针对某几个位点，甚至是EGFR不常见的位点与之相对应的靶向药物。因为有驱动基因的病人用免疫治疗的效果都不太理想，如果使用相对应的靶向药物，它的副作用就会变小，且效果好。
从这些罕见的突变中可以看到，除了T790M的插入，还有一些Compound突变，也就是复合突变。
复合突变不是一个突变。比如说G719X合并S768I；比如ex19del合并L858R；比如S768I合并其他；比如L858R合并S768I。
对于复合突变既往有人做过研究：复合突变的病人用靶向药物的治疗效果比化疗要好。而对于有复合突变的病人，没有复合突变的病人，比如单纯只有19号外显子缺失或者L858R敏感的常见突变，靶向药物对敏感的常见突变的效果要好于复合突变，这就是目前的现状。
此图中单独列出了20号外显子的插入突变，在下一讲中会主要讲解20号外显子的插入突变，此处不多赘述。
从肿瘤分子检测方法来看，常见的免疫组化对于基因突变的病人是不适合的。
对于EGFR突变 ，分为两种检测方法。
第一种：荧光PCR(聚合酶链式反应)。PCR用于检测是否有某个突变比较精准，但只能检测已知的几个位点，价格便宜。
但是随着耐药之后，即使有19号外显子或21号外显子缺失的突变，但是它可能已经不是主突变。
打个比方：病人在没有治疗的时候，19号外显子突变和21号外显子突变是一个树干，治疗之后，虽然19外显子突变和21号外显子突变依然存在，但是树干已经不能再称为“树干”，因为另外一棵树长起来了，原来的“树干”就变成了树枝。
因此有的患者和医生就会有疑问：突变还在，为什么就耐药了？
答案有两种可能——第一种：或许这种突变的概率已经不高；第二种：可能检测出的突变已经不是主突变，主突变另有其它并没有被检测出来，或者检测出来并没有使用与之相应的靶向药物。
这就是PCR的缺陷，它不能检测到其它的突变。
EGFR突变的第二种检测方法：NGS二代测序。
NGS检测的次数更多，通量更高，且可以同时反复多次测多个位点。这使得低频概率测不出的突变也有可能在接下来的检测中被发现。
由于NGS在检测过程中不能有混杂的因素干预，因此要求环境不能有污染、工作人员质控要好、时间比较慢（一般7~10天或10~14天），价格比较昂贵，有些省市还未把NGS二代测序纳入医保。但对于后续的耐药后检测以及临床的科研需求来说，二代测序是完全够用的。
阿法替尼
阿法替尼最经典且最巅峰的研究来自于LUX-Lung2研究、LUX-Lung3研究和LUX-Lung6研究。
凭借这三个经典的研究，让阿法替尼挤进了一代指南，占据了一席之地。
研究设计中，一组使用阿法替尼，一组只有化疗。
主要终点是PFS，次要终点是 os。
伦理学的设计让两组都使用阿法替尼。
在入组的几百个病人中，研究者把其中有罕见突变的病人分组，比如第一组是L861Q、G719X、S768I。
为什么会这样分组？
因为有罕见突变的病人对药物是敏感的，无论对一代还是二代或者三代，它的表现至少比那些已经耐药的病人要好；而耐药组就是20号外显子的插入突变即Group3，还有一些病人是非T790M突变，也并不是一组和三组的。
从图中可以看到，无论是年龄还是种族，一线二线的治疗基本上还是蛮均衡的。
从PFS可以看到，有罕见的敏感突变L861Q、G719X、S768I的第一组，PFS是10.7个月，第二组虽然是T790M 20号外显子插入突变，但Group2、Group3的PFS非常低，化疗组比二代药物组的PFS稍微弱一点，但是比耐药突变组强。
这意味着所谓的耐药位点就是对一代药物天然耐药的这部分病人，对于耐药突变位点的病人，如果没有针对的靶向药物，吃靶向药物还不如做化疗。
但如果有一些相应的敏感的突变，做化疗的效果是不如靶向药物的。
如图是阿法替尼对于罕见突变的效果。效果会持续很长的时间，对于肝脏的毒性也较小。
OS一样，二组和三组都是比较低的。但是一组的OS却比化疗组的OS低，有些人也许不太理解：因为化疗组是和其他入组病人相比体力评分比较好的，他可能在化疗之后依然可以耐受，有突变后续后再使用靶向药物也是可以的。而针对一开始应用靶向药物的这部分病人后续可能不愿意做化疗，或者因为疾病的快速进展已经失去了做化疗的机会。
因此有可能是在例数少的时候，个别的一两个病人影响了总的结局，但是不管怎么样，阿法替尼这组的OS是很不错的。
次要终点ORR，对于S768I基本上跟敏感突变一样，有效率是百分之百， L861Q有56.3%，但是很显然比19外显子缺失和L858R的ORR要差，因为它们平均的有效率是在60%~70%之间，甚至更高。
如图，G719X基本上跟L858R和19号外显子缺失是差不多的，有效率77%，从OS来看S768I是没有达到的。
G719X还有L861Q基本上的PFS和OS以及有效率是一致的，在靶向药物里基本都是这样的状况。
无论是TKI的初治人群，还是TKI的经治人群，从图中均可以看到它的有效率一列以及它DOR，跟PFS是有异曲同工之处的，只不过是把其中有效的病人做出了总结，但仍然可以看到这样的结果。
奥希替尼
阿法替尼的适应症批准被应用于罕见突变，但是奥西替尼并没有被批准，为什么？
来看KCSG-LU15-09研究。
KCSG-LU15-09研究是单臂设计，主要终点是ORR。
由于之前的结果，因此研究者除外了一些可能效果不好的插入突变，提取了其它耐药的突变，纳入包括L861Q、G719X、S768I以及还其它少见的位点，S720A是18号外显子上的一个点突变。
图中不同的颜色代表不同的突变，可以看到除了两例以外，剩下几乎全部的病人都是在20以下是稳定的；其中PR（部分缓解）的病人，G719X占53%，Ll86Q占78%，S768I占38%。
对于PFS， L861Q比S768I要好，S768I比G719X要好，至少比化疗组的OS要长一点。
PFS和OS的曲线，不多赘述。
副作用来说，安全性还是良好的，虽然奥西替尼的副作用一如既往，但还是比二代药物要强一些。
回顾性多中心研究同样使用了各种方法，包括使用了NGS、PCR，我们可以来看这部分病人使用奥西替尼的情况。
基线特征来说依然是一样，包括了L861Q、G719X、S768I，纳入了20号外显子的插入，还有其他的一些突变。
从图中可以看到20号外显子的插入突变依然很差，是1.5个月；19号外显子不是缺失而是插入突变，也能达到19.8个月，因此19号外显子的插入突变和缺失都是不错的。
复合突变稍微低一些，只有7.1个月，对于G719X也显示了它似乎没有二代好，二代至少G719X是排靠前的PFS，L861Q比之前只稍微好了一点。
奥希替尼对一些非典型的EGFR突变，所有的PFS大概是7.1个月；而对于一线药物对二线药物来说，一线肯定比二线要好，比如19号外显子插入突变；更差的是G719X；而拉后腿的是20号外显子的插入突变。
G719X对比L861Q，可以看到还是L861Q要好一点，跟二代的数据是不太一致的。
一代TKI
来看一代TKI的表现如何。
这是入组的情况，依然是单臂的研究。
因为罕见突变发生概率低，它没有进行一个三代、一代、二代之间头对头的对比，毕竟现在的主要倾向都是用于二代和三代居多。
基线特征，不多赘述。
如图分为AB两组。
A组是插入T790M的情况，它应用了一线药物，当然可想而知效果肯定不会太好。毕竟该位点对一代都耐药，PFS只有2.0个月。
B组是罕见突变，PFS是11.6个月，化疗组的PFS只有5.5个月。有靶点的病人还是应该应用靶向药物，不管几代，毕竟一代的数据并不比二代和三代多。
因为这是一个单臂的研究，因此大家入组的情况可能不太一样，样本量不够，避免不了一些偏移的问题，OS也是同样的结果。
SUMMIT研究
18号外显子还有一个经典研究SUMMIT。
SUMMIT研究是泛HER的研究，对HER1/HER2/HER3/HER4可能都是有用的，它的排除入组标准是适用于其他耐药之后的病人。
基线特征不赘述，允许应用过一代、二代、三代药。
客观缓解率平均36%，最佳的缓解率可以达到50%起，DOR是7.5个月。
PFS是6.9个月，是一个很不错的数据，对于既往应用过TKI的这部分病人依然是有效的。
主要不良反应，因为是泛HER的抑制剂，最常见的不良反应是腹泻，总体占了45%。
但是三级以上的不良反应并不是特别的多，基本上没有，三级以上只有食欲不振。然而没有因为一二代的药物腹泻非常严重，导致永久的停药减量，达克汀尼就是这样。
但是泛HER的奈拉替尼似乎还没有这样的一个结果，现在的奈拉替尼不只在肺癌，包括在乳腺癌的辅助的维持或者延长的治疗中，也有其指南的地位。
总结
1）阿法替尼对EGFR罕见突变有不错的效果，而其他一代和三代也对多种罕见突变有生存的获益。
2）一代除了T790M以外，所有一代二代三代对20号外显子的插入突变的效果都是不好的。
视频导引：
【轶说肺癌】王颖轶教授：EGFR罕见突变的精准策略（上集）（第二十一讲）
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