肺癌是我国发病率和死亡率均居首位的恶性肿瘤，而如何规范肺癌的诊断与治疗，造福于患者是临床医生必须面临的问题。本系列文章来源梳理于北京协和医院肿瘤内科王颖轶教授每周日晚直播的【肺癌规范化诊疗系列讲座】，方便各位医生老师随时温故知新。
北京协和医院 肿瘤内科 教授
副主任医师，硕士生导师
北京肿瘤病理精准诊断研究会，青年精准诊疗分会，副主任委员、秘书长
CSCO青年专家委员会，委员
北京癌症防治学会，免疫治疗不良事件管理专业委员会，副主任委员
北京癌症防治学会，肺癌免疫治疗专业委员会，常务委员
中国医药教育协会，肺部肿瘤专业委员会，委员
北京医学奖励基金会，肺癌青年委员会，常务委员
北京肿瘤防治研究会,肺癌分委会，委员
中国医师协会，结直肠肿瘤专业委员会青年委员会，委员
中国医疗促进会，神经内分泌肿瘤分会青委会委员
北京市肿瘤质控中心，化疗专业委员会，委员
北京肿瘤学会临床研究专委会，常务委员
在职期间以第一作者发表SCI收录及核心期刊文章近30篇
诊断并成功治疗了国内外首例伴副癌综合征的小细胞肺癌扁桃体转移
主持国家创新工程基金、中国医学科学院青年基金、CSCO专项基金及吴阶基金等多项基金数百万元
主攻肺癌，罕见病的发病机制和基因图谱建立，靶向免疫等精准医疗的探索
擅长肺癌/消化道肿瘤/乳腺癌的精准诊疗，包括靶向治疗、免疫治疗等领域，擅长移动医疗管理及患者随访
本期主要讲解免疫联合化疗的鳞癌部分的5个研究，包括：KEYNOTE407研究、IMPOWER131研究、CameL-sq研究、ORIENT12研究和Rational307研究。
KEYNOTE407研究
KEYNOTE407研究作为鳞癌鼻祖式的研究，和KEYNOTE189研究的设计几乎是完全一样的，仅有一点差别。
第一是化疗方案的选择：
在腺癌里，培美曲塞的方案应用比较广泛，副作用比较低，从效果来讲优于传统的含铂类二药联合的化疗方案，4个周期之后进入到维持治疗。
鳞癌在NCCN指南中没有化疗维持的证据，因此在免疫维持中并不像KEYNOTE189研究中使用培美曲塞+K药（帕博利珠单抗）进行维持，这里只进行了单独的K药维持。
后续其他的研究都仿照了KEYNOTE407研究，就像前几讲中提到的腺癌仿照KEYNOTE189研究那样，对照组是安慰剂，联合紫杉醇+卡铂，紫杉醇可以选择白蛋白紫杉醇或者紫杉醇，进展之后用安慰剂进行对照，如果患者一般近况比较好对照组允许交叉。
主要终点是PFS和OS。
因为以国外的研究为主，纳入人群的选择多数是高加索人（白色人种）。从另一个角度来说，纳入人群选择的范围可能是基于腺鳞癌的关系，或者一部分少量的病理：腺癌占2.2%，绝大多数是鳞癌。
PD-L1表达各组在KEYNOTE189研究中TPS≥50%、TPS处于1%~49%、TPS<1%，各占1/3。
如图所示在KEYNOTE407研究中里头也是类似的情况，但或许和人种的选择是有关系的，亚洲人占20%，其他国家高加索人占80.6%。
PFS是8.0个月对比5.1个月，HR是0.57；OS是17.1个月对比11.6个月，HR是0.71，是阳性的结果。
PD-L1 TPS≥1%这部分的PFS是18.2个月对比4.6个月 ，HR是更低的0.50。
PD-L1 TPS≤1%这部分的PFS是6.3个月对比5.9个月，HR是0.67，比总体人群HR还要高，而且HR右侧是不跨线的。
PD-L1表达在不同状态下的OS并不像腺癌，腺癌中 PD-L1 TPS≥50%、PD-L1 TPS 处于1%~49%、PD-L1 TPS<1%的OS是由高到低，而对于鳞癌的PD-L1表达在各个衙组里都是明显获益的，如图所示HR相差无几，分别是0.61、0.57、0.64。
PFS-2是当进展之后继续应用K药看它是否能有持续的获益，此处研究的思路有点仿照靶向药物缓慢进展的概念。
从图中可以看到，PFS-2由于它跨线的应用，无论是总体人群还是PD-L1 TPS<1%和PD-L1 TPS≥1%这部分人群，它的绝对值是更接近于 OS的。
虽然鳞癌的绝对值比较差，但是因为既往的化疗的效果并不好，而且它并没有进行相应的维持治疗，但是当鳞癌加上免疫治疗，它的获益还是比腺癌明显要多的，或许是因为鳞癌产生的新抗原（TMB）多。
从缓解率来说也同样如此，缓解率在总体人群中能达到62%，腺癌的缓解率在总体人群中只达到了50%左右。
无论是PD-L1 TPS<1%还是PD-L1 TPS≥1%的这部分人群，总体的有效率都比较高，而且并没有因为PD-L1的表达更高，它的有效率就变得更高。
从安全性来看，并没有特殊的不良反应。
从K药的安全性和其他免疫治疗的安全性来说，现在都处于可控的状态。
如图，是KEYNOTE407研究在中国上市前做的分析。
其中有125例中国区的病人。
总体的PD-L1 TPS<1%这部分占的比例稍微高一点，大概占40%左右。
从OS来看数据却出奇的好，如图所示，总体的OS是30.1个月对比12.7个月。
或许有人提出疑问，也许OS长是因为亚洲人后线治疗的手段比较多，甚至有我们祖国的医学（配合中医治疗），因此HR获益是比较多的。
OS毕竟受到后续的影响因素比较大，但不管怎样，总体来说获益还是更明显的。
从PFS来看基本上跟全球报道差不多，是8.3个月对比4.2个月，但是可能对于亚洲人来说获益确实是更明显的，HR是更低的。
整体的OS在图中几乎都是不跨线的，个别跨线的或许是因为例数太少，比如图中不吸烟人群只有11例，它的波动是比较大的。
IMPOWER131研究
IMPOWER131研究是用Atezolizumab(阿替利珠单抗）的PD-L1，代替了 K药的PD-L1。
设计方案分为三组：对于K药的实验组是白蛋白紫杉醇或者紫杉醇，这样设计的意义在于刻意的把紫杉醇和白蛋白紫杉醇在IMPOWER131研究里分开，但是对照组是一样的。
所有的罗氏研究是不允许交叉的，主要终点的是PFS和OS。
基线特征来看，PD-L1高表达占35%左右，PD-L1低表达占55%左右，还有10%的未知。
PFS是6.3个月对比5.6个月，P值有显著的差异，HR值是0.71。
因为不同研究之间不能比较，HR值代表实验组和对照组之间的优势，即使化疗组绝对值非常好，但是也可能水涨船高，化疗+实验组会更好，因此不能只看绝对值，HR值还是比较公平的。HR值在KEYNOTE407研究里大概在0.6左右，而在IMPOWER131研究中是0.7。
如图，PD-L1高表达是比低表达的效果要好的，可以PFS在PD-L1高表达中能达到10.1个月，PD-L1低表达和对照组相差无几。
该研究中并没有统计中位的OS，研究者认为免疫治疗会有长拖尾效应。
因此研究者统计了两年的OS率，两年的OS率是31.9%对比24.1%。
安全性来看，PD-L1不良事件实际上并没有PD-1多，尤其是肺炎，因此总体的不良时间是可控的。
CameL-sq研究
国产研究CameL-sq。
CameL研究是腺癌的研究，sq是鳞癌的缩写。
CameL-sq研究设计仿照了KEYNOTE407研究，将K药替换成卡瑞利珠单抗，剂量200mg，卡铂的剂量选择是AUC5，全部药物应用紫杉醇，并没有应用白蛋白紫杉醇。
基线特征来看，PD-L1 TPS<1%这部分的比例是相当高的，比较符合中国人群的特点，能达到50%；PD-L1 TPS≥1%这部分是49%，其中PD-L1 TPS处于1%~49%是30.1%。
总数相加可以看到总体PD-L1 TPS≤50%人群大概占70%~80%，PD-L1 TPS≥50%只占20%。
即使在PD-L1低表达或者中低表达的病人比较多的情况下，PFS依然有8.5个月对比4.9个月。
HR是0.37，是所有研究里头最低的。
在腺癌中 ，HR最低的是ORIENT11研究。
除了例数比较少的几个亚组以外，其他的亚组HR中值均是远低于1。
由于实验组还没有达到终点，对照组的OS是14.5个月，虽然安慰剂组的OS可能绝对值稍微高一点，但不管怎么样，HR是0.55，K药的HR在0.6左右。
虽然不同的研究不能比较，但OS的表现至少不差于进口的药物，如图所示，OS在各组几乎均是不跨线的。
对照组的化疗有效率是比较高，大概在36.7%，而一线化疗的有效率大概在25%~30%的，但是不管怎样，在对照组的水涨船高下，实验组的有效率也是比较高的，能达到65%，比基础的60%左右高5个点。如图，实验组的 CR（有效率）是比较高的，能达到8%。
不良反应不多赘述。
ORIENT12研究
ORIENT12是针对鳞癌的研究，ORIENT既代表东方也代表开始的意思，因此这个研究代表了东方药物的崛起。
ORIENT12研究使用吉西他滨+铂类（顺铂或者卡铂）来代替紫杉醇，研究者希望通过改变不同的化疗伴侣，来增加总体的有效率。
在上一讲中我们提到，原来的时代是化疗加减“x”时代，然而现在的时代是免疫加减“x”时代，因此在ORIENT12研究中，“x”替换成了吉西他滨+顺铂，同样仿照K药的研究，允许对照组进行交叉。
基线特征两组惊人的一致，PD-L1 TPS<1%占33%，PD-L1 TPS≥1%占67%，PD-L1 TPS处于 1%~49%也占33%，因为研究者人为控制了PD-L1入组的人数。
对于进行中期的分析来说，总体的 PFS是5.1个月对比对照组的4.9个月，HR是0.62。
总体来说还是获益的。
OS两组虽然都没有达到，但是基于一个不成熟的数据来说HR也能在0.5，至少也是不差于其他研究的。
如图所示，可以看到CR率可能并没有那么多。
Rational307研究
Rational307是另外一个替雷利珠单抗研究，仿照IMPOWER131研究设计分为是三个组，白蛋白紫杉醇和紫杉醇分开入组。
对照组是和IMPOWER131研究不一样的，它的后续允许交叉。
基线特征可以看到，PD-L1 TPS<1%占40%，PD-L1 TPS≥1%占60%，PD-L1 TPS处于1%~49%占25%。
如图所示，无论是PD-L1 TPS≥1%还是PD-L1 TPS<1%这部分人群，HR都是有获益的，PD-L1 TPS≥1%这部分人群获益更大，HR能达到0.41，森林图都是不跨线的。
研究者将tTMB（组织肿瘤突变负荷）做了一个分析，来看这是否具有前瞻性。如图，对于高tTMB的来说，PFS是高的，低tTMB的PFS的HR右边缘也不跨线。
由于试验开始的比较早，对于现在而言，tTMB已经不作为指南推荐的预后和预测的指标。尤其研究者选择了组织的tTMB，没有选择血液的tTMB。
而那个年代的tTMB的cut off（临界值）是10，血液的cut off是16。
有效率来看，PD-L1 TPS处于1%~49%和PD-L1 TPS≥50%的有效率相当的高，尤其化疗组的有效率都能达到40%~50%，对照组可以达到60%~70%甚至80%，但是不管怎么样，差值还是明显的。
对于联合化疗， PFS对于 tTMB无论是高表达还是低表达，实际上来说都是有获益的。
安全性和耐受性并没有特殊的不良反应。
NCCN指南推荐，对于PD-L1 TPS≥50%这部分患者来说，还是可以选择应用单药的K药，也可以选择联合治疗。
对于PD-L1 TPS处于≥1%~49%这部分患者来说，主要推荐是联合治疗+K药。
总结
基于鳞癌数据不多，总结如下：
1）无论PD-L1的表达状态，免疫联合化疗都有获益，而且获益很明显。
2）国产药物联合化疗显示出了好的疗效。
视频导引：
【轶说肺癌】王颖轶教授：与时俱进的化疗联合免疫治疗（下集）（第十九讲）
扫码添加小甜，与王教授进行1v1互动
排版编辑：小甜
苏公网安备32059002004080号
