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免疫检查点抑制剂联合铂类化疗一线治疗HER2突变NSCLC的疗效分析

04月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

HER2突变非小细胞肺癌（NSCLC）的一线标准治疗尚未完全明确，免疫检查点抑制剂（ICIs）联合铂类化疗的疗效缺乏大样本证据支持。本文基于LC-SCRUM-Asia大型临床基因组数据库的402例HER2突变NSCLC患者数据，对比ICIs联合铂类化疗与单纯铂类化疗的一线治疗效果，探索不同HER2突变亚型的临床特征及疗效差异，为临床治疗决策提供循证依据。

背景

HER2突变在NSCLC中的发生率为2%-5%，其中20号外显子框内插入突变（Exon20ins）占比约90%，是最常见亚型。近年来，HER2靶向抗体偶联药物德曲妥珠单抗（T-DXd）已获批用于经治HER2突变NSCLC，多项III期临床试验正探索其一线治疗价值，同时宗艾替尼、BAY2927088等HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的一线疗效也在研究中。

目前，ICIs联合铂类化疗是无明确驱动基因NSCLC的标准一线治疗，但在HER2突变患者中的疗效尚未得到充分验证。肿瘤突变负荷（TMB）是ICIs治疗的重要预测标志物，HER2突变NSCLC的TMB特征与其他驱动基因突变（如EGFR、ALK）存在差异，可能影响ICIs联合化疗的疗效。基于此，本研究借助大型多中心数据库，系统评估ICIs联合铂类化疗一线治疗HER2突变NSCLC的临床结局及相关影响因素。

研究方法

本研究基于LC-SCRUM-Asia前瞻性多中心肺癌基因组筛查项目，纳入2015年3月至2023年6月日本参与中心的15251例NSCLC患者，其中402例（2.6%）检测到HER2突变，排除合并其他驱动基因异常的患者后，最终268例接受铂类化疗联合ICIs（Chemo-ICI组，95例）或单纯铂类化疗（Chemo-alone组，173例）作为一线治疗的患者纳入生存分析。

通过NGS或PCR技术检测HER2突变状态，将突变分为20号外显子插入（Exon20ins）、其他酪氨酸激酶域（other TKD）突变、胞外域（ECD）突变和跨膜域（TMD）突变四类；采用Oncomine Tumor Mutation Load Assay检测TMB，定义≥10突变/兆碱基（Mut/Mb）为TMB-H。主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点为总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR），采用Kaplan-Meier法估计生存曲线，log-rank检验比较差异，Cox比例风险模型进行多因素分析，使用EZR 1.61和GraphPad Prism 10.0.2软件进行统计分析。

研究结果

患者基线与突变特征

402例HER2突变患者中，Exon20ins占79%（317例），最常见亚型为Y772_A775dupYVMA（66%），其次为其他TKD突变（10%）、ECD突变（7%）和TMD突变（3%）（图1）。患者中位年龄65岁，52%为女性，49%为不吸烟者，96%为腺癌，75%初诊时为III-IV期，20%合并脑转移。

图1 不同HER2突变亚型及其占比.png

图1 不同HER2突变亚型及其占比

HER2突变NSCLC的中位TMB为4.22 Mut/Mb，显著高于EGFR突变（2.54 Mut/Mb）和ALK融合患者（2.52 Mut/Mb），但低于KRAS G12C突变患者（5.93 Mut/Mb）；TMB-H发生率为12.3%，显著高于EGFR突变（1.0%）和ALK融合患者（0.8%）。不同HER2突变亚型的TMB存在差异，Exon20ins患者中位TMB（3.78 Mut/Mb）低于其他TKD突变（7.67 Mut/Mb）和ECD突变患者（10.1 Mut/Mb）（表1）。

表1 HER2突变NSCLC患者基线特征及组间对比

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疗效对比

Chemo-ICI组中位PFS为8.5个月，显著长于Chemo-alone组的6.3个月（HR=0.66，95%CI：0.50-0.88，p<0.005），多因素分析证实ICIs联合化疗是PFS的独立有利预后因素。两组ORR均为35%，DCR分别为76%和69%；OS无显著差异（31.1个月 vs 23.3个月，HR=0.80，95%CI：0.57-1.12，p=0.20）。

亚组分析显示，最常见突变亚型Y772_A775dupYVMA患者中，Chemo-ICI组中位PFS（8.2个月）显著长于Chemo-alone组（6.0个月，HR=0.63，p=0.02），OS无显著差异（30.1个月 vs 23.3个月，p=0.34）。合并TP53突变的患者中，Chemo-ICI组的PFS（9.1个月 vs 5.2个月，p=0.003）和OS（31.2个月 vs 15.6个月，p=0.04）均显著优于Chemo-alone组；而TP53野生型患者中，两组PFS和OS无显著差异（图2）。

图2 HER2突变NSCLC患者接受铂类化疗联合或不联合ICIs一线治疗的PFS（A）及OS（B）生存曲线对比。（C）HER2 Y772_A775dupYVMA突变NSCLC患者接受铂类化疗联合或不联合ICIs一线治疗的PFS（C）及OS（D）生存曲线对比。

后续治疗疗效

Chemo-alone组疾病进展后，53例患者接受ICIs单药作为二线治疗，中位PFS仅2.2个月（95%CI：1.8-2.8），ORR为0%，DCR为30%。

结论

本研究基于大型多中心数据库证实，ICIs联合铂类化疗一线治疗HER2突变NSCLC可显著延长患者PFS，且在合并TP53突变的亚组中疗效更显著，这一获益可能与HER2突变NSCLC相对较高的TMB相关。不同HER2突变亚型的临床特征存在差异，但对ICIs联合化疗的PFS获益无显著影响，该方案可作为HER2突变NSCLC的一线治疗选择。

本研究存在一定局限性，为真实世界观察性研究，可能存在患者选择偏倚；肿瘤疗效由当地研究者评估，缺乏独立中心复核；多数患者未检测PD-L1表达水平，无法分析其对疗效的影响；TMB仅在18%的患者中进行了检测，可能影响相关结论的可靠性。未来需开展前瞻性临床试验，进一步验证ICIs联合化疗的疗效，并探索更精准的疗效预测标志物。

参考文献

Kato Y, Udagawa H, Matsumoto S, et al. Efficacy of immune checkpoint inhibitors plus platinum-based chemotherapy as 1st line treatment for patients with non-small cell lung cancer harboring HER2 mutations: Results from LC-SCRUM-Asia. Lung Cancer. 2024;197:107992. doi:10.1016/j.lungcan.2024.107992。

声明：本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士进行医学科学交流，不用于推广目的。

审批编号：CN-180440
过期日期：2026-07-02

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-htt