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【JAMA Oncol】新版曲妥珠单抗生物类似药HD201用于HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的III期临床试验

2022年03月10日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

生物类似药是我国重点扶持的领域，政府和药品监管部门鼓励企业去研发并生产生物类似药，目的是通过生物类似药的上市增加用药选择，降低整体药品价格，从而让更多的患者能够用得起药，让更多患者得到生存获益。目前，我国曲妥珠单抗汉曲优已经获批上市用于治疗HER2阳性早期乳腺癌、转移性乳腺癌，涵盖了原研曲妥珠单抗在国内已获批药物的所有适应证。近日，发表于JAMA Oncology期刊的一篇文献，为我们进一步阐述了国外曲妥珠单抗生物类似药HD201用于HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的III期临床研究，希望能够为大家带来不一样的启发。

研究背景

曲妥珠单抗（基因泰克）的研发成功，大幅改善了HER2阳性乳腺癌的疾病进展。然而，曲妥珠单抗原研药的治疗高成本为医保系统带来了负担，同时在许多国家和地区，由于高成本，患者获得治疗的机会有限。通过引入新的生物类似药，可以满足患者对原研曲妥珠单抗替代品的需求。在此背景下，新加坡威望生物制药开发了HD201曲妥珠单抗生物类似药。本次报道的TROIKA研究旨在证实HD201和原研曲妥珠单抗在HER2阳性早期乳腺癌患者中的疗效和安全性相似，主要评估指标是手术时总病理学完全缓解（tpCR）率方面的临床疗效相当。

研究方法

TROIKA是一项随机、双盲、平行组、等效性、多中心、国际III期临床试验（NCT03013504），该研究在12个国家的70家中心进行，包括西欧和东欧以及亚洲国家。TROIKA研究纳入了新诊断、临床II-III期、经组织学证实、可手术的HER2阳性早期乳腺癌患者参加研究。其他入选标准包括年龄≥18岁，美国东部肿瘤协作组体能状态评分< 2，超声心动图显示左心室射血分数（LVEF）≥50%，以及肝肾功能正常。在患者接受研究药物前进行胸部和腹部计算机断层扫描或磁共振成像和骨扫描，以排除转移。

研究中，患者随机接受HD201或原研曲妥珠单抗静脉给药，每3周一次，新辅助治疗8个周期，同时接受8个周期的化疗。
研究药物以8 mg/kg的负荷剂量给药，随后在后续周期中以6 mg/kg的维持剂量给药。化疗包括多西他赛75 mg/m²，持续4个周期，随后为4个周期的表柔比星75 mg/m²和环磷酰胺500 mg/m²。
新辅助治疗完成后，在HD201或原研曲妥珠单抗末次给药后3～8周内进行手术。手术包括乳腺和腋窝淋巴结清扫，同时仅在基线临床淋巴结阴性状态的情况下，允许将前哨淋巴结活检作为一种可能的治疗选择。如果前哨淋巴结活检结果为阴性，在新辅助治疗后不需要进行完整的腋窝淋巴结清扫。
手术后，患者进入辅助治疗期，在此期间，根据基线随机分配，患者接受HD201或原研曲妥珠单抗作为单药静脉给药治疗，负荷剂量为8 mg/kg，随后维持剂量为6 mg/kg，每3周一次，共10个辅助治疗周期（周期：9-18）。如果患者遗漏HD201或原研曲妥珠单抗给药超过1周，则给予重新负荷剂量HD201或原研曲妥珠单抗（8 mg/kg）。在辅助治疗期间，患者可接受激素治疗、放疗，具体由研究者决定。
所有患者在末次给药后4周（±2天）接受治疗结束访视，此后每6个月随访一次，持续2年或直至死亡，以收集心脏安全性和疾病状态数据。

本研究的主要终点是探索在接受HD201联合化疗的患者中，证明HD201与原研曲妥珠单抗在手术时由研究中心评估的tpCR率方面的临床疗效相当。tpCR率定义为在手术获得的标本中乳腺和腋窝淋巴结（ypT0/is，ypN0）评估完全没有癌细胞，如果两组tpCR率差异的95%CI置信区间完全包含在区间（95%CI：-15.0~15.0）内，则可得出等效性结论。次要终点是计划在治疗完成后2年比较无事件生存期和总生存期，以及pCR状态和生存终点之间的关系。

图. 入组流程图

研究结果

在2018年2月19日至9月21日期间，在12个国家的70家研究中心纳入了502例随机化女性，其中HD201治疗组250例（49.8%），对照曲妥珠单抗治疗组252例（50.2%）。两组之间的患者基线特征相近（表1）。

表1.患者的基线特征

在新辅助治疗期，HD201和原研曲妥珠单抗治疗组的相对（SD）剂量强度分别为99.1%（4.9%）和99.0%（4.8%）。HD201和参照曲妥珠单抗治疗组分别共有218例（87.2%）和218例（86.5%）受试者按照药品说明书接受了8次化疗。对于辅助治疗期，HD201组的相对（SD）剂量强度为100.5%（4.0%），原研曲妥珠单抗组为100.3%（5.2%）。

截至2021年2月12日，474例患者（94.2%）完成术前新辅助治疗和手术，术后辅助治疗完成后中位随访31个月（四分位28～33个月）。HD201组和原研曲妥珠单抗组的局部评估tpCR率分别为45.0%和48.7%（表2）。2组之间的差异为-3.8%（95% CI -12.8%至5.4%），在-15%至15%的预定等效性范围内。两组之间未校正的tpCR率比值为0.92（95% CI 0.76-1.12）。经分层因素校正的估计差异为-2.1%（95%CI -10.9%-6.7%）。2组（HD201/原研曲妥珠单抗）之间tpCR率的估计比值为0.90（95% CI 0.75-1.07）。

同时，bpCR、总缓解率和基于乳腺x射线摄影、超声检查或临床肿瘤评价的缓解结果支持HD201和原研曲妥珠单抗之间的疗效相当（表2）。在本分析时生存事件有限，仅报告了8例无事件生存率和6例总生存率的事件计数。

表2. PPS人群的有效性结果

安全性结果报告了新辅助治疗、辅助治疗和总体治疗期的安全性（表3）。在整个治疗期间，HD201和原研曲妥珠单抗治疗组分别有250例（100%）和247例（98.0%）受试者报告治疗中出现的不良事件（TEAE），分别有24例（9.6%）和17例（6.7%）受试者报告严重TEAE。HD201组16例受试者（6.4%）和原研曲妥珠单抗组12例受试者（4.8%）报告了任何导致治疗中止的TEAE。在整个治疗期间，HD201组和曲妥珠单抗参照组中分别有220例（88.0%）和213例（84.5%）受试者发生曲妥珠单抗特别关注的TEAE（心脏毒性作用、输注部位反应、超敏反应、血液毒性作用、肺部疾病和感染），共计433例受试者发生这些事件。在HD201治疗组中，9例受试者（3.7%）在整个治疗期间的LVEF值低于50%，原研曲妥珠单抗治疗组中有3例受试者（1.2%）。在HD201和原研曲妥珠单抗组中，7例（2.9%）和6例（2.4%）患者在基线后抗曲妥珠单抗抗体变为阳性。未发现中和抗体（表3）。

表3. 安全性分析

结论

在这项随机临床试验中，HD201在临床前开发以及临床前和临床药代动力学研究中与原研曲妥珠单抗相当。这项III期研究证明了HD201和原研曲妥珠单抗在tpCR疗效终点和安全性方面的等效性。上述结果支持HD201作为曲妥珠单抗生物类似药注册申请。

讨论

2017年曲妥珠单抗静脉制剂在欧洲的专利到期推动了众多曲妥珠单抗生物类似药的开发。TROIKA研究为曲妥珠单抗生物类似药HD201常规使用的注册路径迈出了重要一步。在接受曲妥珠单抗治疗的乳腺癌患者中，基于pCR的新辅助治疗评估似乎是最稳健的方法。现有的4种曲妥珠单抗生物类似药中有3种（CT-P6、SB3和ABP980）均基于其作为等效性证明。与其他曲妥珠单抗生物类似药相比，TROIK研究采用了在相同环境下相似的入选和排除标准以及统计计划。另外，生物类似药如何保证等效性统计证明的稳健性是一大关键。监管机构用于推导等效性界值的推荐方法是依赖于保留主要研究荟萃分析中估计的参比治疗效应的50%-60%。tpCR和bpCR之间判断标准的差异可能存在争议，也是这些研究之间的差异点。在TROIKA研究中，主要疗效分析旨在证明2个治疗组之间tpCR率的等效性。在PPS人群中，差异为-3.8%（95%CI，-12.8%至5.4%），包含在预先规定的等效性范围内。广泛的敏感性分析支持结果的稳健性，包括研究中心评估的tpCR率、未校正的tpCR率、经分层因素校正的tpCR差异和比率，以及在rPPS和mFAS人群中重复这些分析。此外，两组之间的次要疗效变量（包括当地和中心评估的bpCR率以及总缓解率）相当。

整个治疗期间，TEAE与该人群和药物类别的预期一致。研究期间报告了6例死亡，均发生在HD201组，但被认为与研究治疗不相关或不太可能相关。总体而言，两组之间的安全性特征似乎相当。两组的LVEF降至50%以下均在预期范围内。在完成曲妥珠单抗治疗后，LVEF降低是罕见的，预期在更长时间的随访中不会发生变化。

参考文献

Pivot X, Georgievich MA, Shamrai V, et al. Efficacy of HD201 vs Referent Trastuzumab in Patients With ERBB2-Positive Breast Cancer Treated in the Neoadjuvant Setting: A Multicenter Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2022 Mar 3. doi: 10.1001/jamaoncol.2021.8171. Epub ahead of print. PMID: 35238873.

责任编辑：肿瘤资讯-Jo
排版编辑：肿瘤资讯-Jo