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乳腺癌试验结果敲响警钟

2015年08月06日

在转移性乳腺癌的诊治中，新鲜事儿也可能仍是老生常谈的话题。CALGB 40502/NCCTGN063H（Alliance）试验结果显示，进展期乳腺癌患者应用紫杉醇（多种品牌）周疗比采用新药伊沙匹隆（Ixempra，百时美施贵宝公司）能获得更优的中位无进展生存期（PFS）。（JClin Oncol. 2015年6月8日在线版）

在第三轮试验中，紫杉醇对PFS的效果与更新且水溶性更好的纳米颗粒——白蛋白结合型紫杉醇（nab-paclitaxel）相当，而紫杉醇的药物毒性作用却比其他任何一个竞争者都要小。

三轮试验中的所有患者同时也接受贝伐珠单抗治疗，并且在试验开始时均未接受过其他治疗。

加利福尼亚大学Helen Diller综合癌症中心的Hope S. Rugo教授表示：两种新药的总体毒性作用均较高，疗效均略逊色，疾病相关症状的缓解程度均较小。

该结果有些出乎意料。因为之前有研究提示上述两种新药，尤其是白蛋白紫杉醇，均可能比紫杉醇每周一次的标准疗法更有效。但研究者也强调，紫杉醇周疗方案仍是转移性乳腺癌治疗中更受青睐的姑息化疗手段。

三思而后行

研究者警示道，除了这些临床结果，这项研究给人们上了重要一课，即第一印象很可能是假象。在得到随机对照研究结果所提供的Ⅰ级证据之前，有些肿瘤医生就在临床上应用了这些新药。

研究者表示：该试验证明了以强有力的前瞻研究来证实Ⅱ期结论的重要性。此外，这些结果提醒临床医生在使用新药时一定要谨慎，尤其是那些更昂贵和潜在毒性更高的药物，并支持采用互助合作组机制来评估更好且更便宜的治疗方案。

并未参与此项研究的美国印第安纳大学Kathy D Miller表示：乳腺癌的药物治疗是在疗效与毒性作用之间的“微妙平衡”，而这项研究给临床医师带来了重要提示，且并不仅仅局限于该研究本身。

“首先，临床前的研究数据并不足以提供患者所寻求的疗效与毒性作用之间“微妙平衡”的参照模型。小鼠不会去主诉乏力和神经病变的症状，但在患者身上，两种症状均足以限制患者的用药”，Miller表示：之前将紫杉醇与白蛋白紫杉醇作对比的的随机Ⅱ期试验为CALGB40502试验的开展提供了充足的理由，但”仅此而已”。Ⅱ期试验容易出现错误且容易遇到瓶颈。

微管蛋白抑制剂

该试验建立在一个基本原理之上，即紫杉醇、白蛋白紫杉醇和伊沙匹隆均通过结合β微管蛋白来抑制癌细胞的增殖。

在一项随机Ⅲ期试验中，260 mg/m2白蛋白紫杉醇三周方案比175 mg/m2紫杉醇方案有更高的缓解率和更长的PFS，血液系统不良反应也更小，但周围神经病变却更多见。伊沙匹隆与卡培他滨联合用于紫衫烷耐药的转移性乳腺癌患者，其疗效优于卡培他滨单药，伊沙匹隆单药应用于多重耐药的乳腺癌其疗效亦较优越。

在CALGB 40502研究中，783例进展期乳腺癌患者被分为3组，分别接受紫杉醇90mg/m2（A组），白蛋白紫杉醇150 mg/m2（B组）或伊沙匹隆16 mg/m2，并同时均接受每周一次，连续三周间隔一周的贝伐珠单抗治疗。A组患者在第一次中期分析后因无效而停止试验，而B组患者在第二次中期分析后因同样的原因而停止试验。

在对所有患者进行随访后，紫杉醇治疗患者的中位PFS为11个月，相比之下伊沙匹隆仅为7.4个月，符合该研究关于疗效较劣的判定标准（伊沙匹隆的HR为1.59，P＜0.001）。白蛋白紫杉醇治疗患者的中位PFS为9.3个月，显然未达到该研究关于疗效较优预置的判定标准（HR=1.20，P=0.054）。

白蛋白紫杉醇相关的血液学和非血液学不良反应显著多于紫杉醇（P＜0.001），包括周围神经病变。伊沙匹隆的血液学不良反应显著少于紫杉醇（P=0.0037），但其非血液学不良反应却多于紫杉醇，尽管差异不显著。

（编译程元甲审校王东民）