乳腺癌已成为全球最常诊断的癌症。尽管在过去的几十年里化疗、内分泌治疗和HER2靶向治疗取得了进展，但乳腺癌的复发和转移仍然是一个巨大的挑战。癌症疫苗是一种新型策略，旨在诱导持免疫应答以根除肿瘤细胞。回顾近些年历程，诸多临床试验评价了不同类型的乳腺癌疫苗，但结果显示均未产生显著获益。最新研究表明，应用疫苗联合抗HER2单克隆抗体或免疫检查点阻断仍具有治疗潜力。
近日，一篇发表于国际权威期刊Frontiers in Immunology的综述总结了乳腺癌疫苗的原理和机制，概括了疫苗的类型和给药途径，综述了目前相关临床试验的结果，并阐述了当前挫折的潜在原因和未来的探索方向。
背景
乳腺癌创新性疗法亟待开发
乳腺癌已成为全球最常诊断的癌症，估计2020年癌症负担为230万新发病例。乳腺癌具有异质性，临床上根据雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER2)的状态分为三种主要亚型：表达ER/PR的luminal亚型、过表达HER2的HER2阳性亚型、三阴性亚型(TNBC)。
尽管在过去的几十年中内分泌治疗和抗HER2治疗取得了进展，但乳腺癌的复发和转移仍然是临床实践中的一个巨大挑战。因此，创新的治疗方法仍然是迫切需要的。
免疫治疗占据半壁江山
近年来，研究表明，肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)与乳腺癌患者的治疗反应和长期预后相关。加之免疫检查点阻断(ICB)应用于TNBC和其他实体瘤的临床成功，乳腺癌的治疗策略逐渐聚焦于免疫治疗。
基于免疫的治疗策略可以分为被动免疫治疗和特异性免疫治疗。
通过单克隆抗体（如曲妥珠单抗和帕妥珠单抗）进行的抗HER2靶向干预属于前者。而特异性免疫疗法主要是指癌症疫苗。癌症疫苗旨在通过激活患者体内的自体免疫细胞诱导治疗效果，引起或增强抗肿瘤免疫应答。
本文综述总结了乳腺癌疫苗的原理和机制，概括了疫苗的类型和给药途径，并阐述了目前相关临床试验。最终，分析了目前面临的挑战和未来探索的潜在方向。
乳腺癌疫苗的原理
免疫系统在肿瘤发展的不同阶段对乳腺癌进展起不同的作用。
肿瘤与免疫系统之间的相互作用被称为免疫编辑，一般通过消除、平衡和逃逸三个阶段进化（图1. 肿瘤发生和进展过程中的免疫编辑）。
图1. 肿瘤发生和进展过程中的免疫编辑
在消除期，初发肿瘤细胞可激活自然免疫，具体过程包括巨噬细胞、自然杀伤(NK)细胞和树突状细胞(DC)成熟。这些成熟细胞有助于启动肿瘤特异性T细胞。因此，天然免疫与适应性免疫反应联合起共同识别和根除这些早期转化的肿瘤细胞。
如果任何肿瘤亚克隆可在宿主免疫的选择压力下存活，则平衡期开始。在这一阶段，肿瘤细胞几乎不能被清除，但由于此时肿瘤生长与免疫系统的防御效应之间存在微妙的平衡，癌症进展受到严格限制甚至暂停。同时，由于肿瘤细胞的遗传不稳定性和表观遗传修饰，最终将产生免疫原性较低的肿瘤亚克隆。这些亚克隆可以通过下调抗原呈递分子等多种解决方案逃避免疫识别和破坏，并增加细胞表面的免疫检查点受体。
因此，筛选出的肿瘤细胞成功逃避恒定免疫压力，并将进入免疫编辑最后的逃逸阶段，该阶段的免疫系统对肿瘤几乎不具有限制作用。
识别肿瘤抗原的免疫细胞
为了产生抗肿瘤免疫应答，效应免疫细胞需要直接识别肿瘤细胞或通过细胞表面的主要组织相容性复合体(MHC)识别抗原呈递细胞(APC)呈递的肿瘤抗原。
在免疫编辑过程中起核心作用的CD8+和CD4+T细胞将显示MHC I类和MHC II类分子中属于肿瘤细胞的非自身表位与正常自身抗原区分开来。
肿瘤抗原可分为肿瘤特异性抗原(TSA)和肿瘤相关抗原(TAA)。TSA仅由肿瘤细胞表达，正常细胞不表达。TSA包括来源于致癌肿瘤病毒的肿瘤病毒抗原和来源于肿瘤细胞体细胞突变的新抗原。因此，在人体中通常对TSA无免疫耐受。
TAA是肿瘤和正常组织中均常见表达的自身蛋白，而其在肿瘤细胞中的表达模式异常。这一类蛋白包括过表达的抗原如HER2和黏蛋白-1(MUC-1)、组织分化抗原如癌胚抗原(CEA)、肿瘤生殖系抗原如黑色素瘤相关抗原。到目前为止，在乳腺癌疫苗中研究的大多数肿瘤抗原是HER2蛋白和其他HER2来源的肽。
在人体中，HER2蛋白通常在胎儿发育期间表达，在成人许多正常组织的上皮细胞中可检测到微量。因此，通常已经确定了对HER2的免疫耐受。事实上，尽管存在免疫耐受，但由于抗原的高免疫原性，在一些乳腺癌患者中仍可检测到抗HER2的体液免疫和细胞免疫反应。然而，预先存在的抗HER2免疫水平通常太低，无法诱导明显的治疗作用。
因此，靶向HER2相关抗原的疫苗需要克服已确定的耐受性，以增强和延长免疫应答。各种策略，包括使用新型免疫佐剂、应用显性或亚显性表位和改变肽的天然结构等，已在乳腺癌疫苗中进行了研究，以避免免疫耐受。
减弱抗肿瘤免疫效应的肿瘤细胞
为了成功逃避免疫监视，肿瘤试图通过全身和局部途径抑制宿主免疫反应。
当消除阶段逐渐向逃逸阶段过渡时，在疾病相对晚期，免疫抑制作用将超过抗肿瘤反应。
在这一转变过程中，抑制性免疫细胞，包括调节性T(Treg)细胞、肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)和髓源性抑制细胞(MDSCs)，在肿瘤微环境(TME)和肿瘤的引流淋巴结中变得越来越普遍，甚至出现在外周血中。这些免疫抑制细胞数量的增加通常与预后较差相关。此外，TME中细胞毒性淋巴细胞(CTL)和NK细胞的数量和活性降低，从而进一步破坏抗肿瘤反应。
除免疫细胞外，在TME中，细胞因子也参与产生有利于肿瘤进展的免疫抑制微环境。例如，DC来源的细胞因子TGFb上调促进Treg细胞的增殖，Treg细胞将相应下调CTL启动所需DC上的共刺激分子，如CD80和CD86。
白细胞介素-2(IL-2)是CTL活化所必需的，可与Treg细胞结合，使CTL处于饥饿状态。而且，Treg细胞产生的腺苷对效应T细胞具有免疫抑制作用。TAMs分泌的抑制性细胞因子IL-10和TGFb也能够阻断CTL的功能，抑制抗肿瘤细胞因子IL-12的产生。
此外，免疫的检查点受体程序性细胞死亡受体1(PD-1)和细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)被发现在肿瘤进展中上调。在患有不同恶性肿瘤的住院患者中，在TIL（包括肿瘤特异性T细胞）中检测到高水平的PD-1表达，并且PD-L1在肿瘤细胞和APC中同时上调。PD-L1和PD-1的参与导致T细胞功能障碍和凋亡，肿瘤细胞因此可以避免受到T细胞的破坏。
CTLA-4存在于静息T细胞的细胞内区室中，一旦T细胞受到刺激，它将被转运到细胞表面。它可以通过结合DC和B细胞上的传递分子CD80和CD86来阻断T细胞活化所必需的共刺激信号，从而防止免疫应答过度扩增。
ICB通过阻断PD-1/PD-L1和CTLA-4等抑制性受体，促使效应T细胞攻击肿瘤。最近研究评价了ICB对乳腺癌患者的疗效。
IMpassion130试验中，靶向PD-L1单抗阿替利珠单抗成功延长了转移性TNBC患者的无进展生存期(PFS)。然而，在KATE2试验中，阿替利珠单抗联合曲妥珠单抗emtansine（TDM-1）却未能显著改善晚期HER2阳性乳腺癌的PFS。
总之，抑制性免疫细胞、细胞因子、代谢产物和免疫检查点分子共同构成的复杂免疫抑制网络，发挥着促进免疫逃逸、减弱抗肿瘤免疫的作用。
乳腺癌疫苗的接种方法
疫苗接种策略包括优化疫苗方案和接种途径。乳腺癌疫苗可根据接种平台和药物种类分为不同类型。尽管如此，它们都需要使自体免疫系统识别的靶向抗原诱导治疗效果。疫苗的佐剂起着至关重要的作用，因为它们能够增强抗原免疫原性和调节免疫反应。此外，给药途径对DC递送靶向抗原的影响不同。在此简要回顾乳腺癌疫苗类型，并介绍目前应用的佐剂和给药途径。
乳腺癌疫苗种类
目前，乳腺癌疫苗最常使用来源于肿瘤抗原的多肽。肿瘤抗原相关蛋白和碳水化合物的疫苗接种也有经历了很长时间的探索。基于肿瘤细胞的疫苗是传统方法之一，而基于DNA和基于DC的疫苗代表了该领域的新模式（图2. 不同类型的乳腺癌疫苗及其机制）。
图2. 不同类型的乳腺癌疫苗及其机制
①多肽疫苗
递送MHC I类限制性肽表位以激活针对特异性肿瘤抗原的免疫应答是乳腺癌最常用的策略之一。注射入人体的多肽将由APC处理和呈递，启动免疫效应细胞，然后寻找并根除表达共同抗原的癌细胞。
与其他制剂相比，短链氨基酸多肽制造简单廉价，运输相对稳定，使大规模生产和运输成为可能。然而，单肽通常仅限于某些常见的人类白细胞抗原(HLA)亚型，未表达这些HLA类型的患者不能接受疫苗治疗。
此外，通常的MHC I类结合肽没有很强的激活CD4 +辅助性T细胞的能力，这可能引起CD8+细胞毒性T细胞的有限激活和免疫系统的短暂反应。
该问题可通过使用包含多个MHC I类和II类表位在内的合成肽得到部分解决。这种含有23-45个氨基酸的多肽可通过更有效的加工和呈递途径良好激活T细胞。
②蛋白疫苗
以肿瘤抗原蛋白的全片段或缩短片段研制蛋白基疫苗，其氨基酸序列比肽长得多。它能够摄取、处理和呈递多种MHC I类分子和Ⅱ类肽表位，不受HLA限制。但递呈过程的有效性可能较低，并且由于缺乏特异性标志物，因此难以测量肿瘤对此类疫苗的应答。
③糖类抗原疫苗
肿瘤细胞异常表达的碳水化合物抗原也可以通过免疫细胞来区分。因此，这种碳水化合物抗原成为整合到癌症疫苗中的理想候选物。
例如，Sialy-Tn (STn)是一种与MUC-1相关的双糖碳水化合物，在包括乳腺癌在内的多种癌细胞的细胞表面独特表达。
在动物研究中，STn免疫显示肿瘤消退和生存期延长，针对STn的癌症疫苗得以相应开发。
④肿瘤细胞疫苗
使用全肿瘤细胞或肿瘤细胞裂解产物来刺激免疫反应，是癌症疫苗最早的方法之一。
它是基于来源于自体或同种异体肿瘤细胞的未知抗原池，因而会引发多价免疫反应。对肿瘤细胞进行修饰以分泌细胞因子或表达共刺激分子，从而增强某些疫苗中的抗原呈递能力。
肿瘤细胞疫苗的缺点在于这些疫苗含有内源性细胞抗原，可能引起自身免疫反应。目前也缺乏制备肿瘤细胞疫苗的标准化方法。
⑤基于DNA的疫苗
基于DNA的乳腺癌疫苗使用编码肿瘤抗原的DNA序列，肿瘤抗原通常以质粒或载体的形式递送。DNA序列将被APC掺入，并翻译成肿瘤抗原，然后对其进行处理以呈递免疫细胞，从而刺激抗原特异性免疫。基于DNA的疫苗易于大量构建，储存成本低。
然而，质粒摄取和抗原表达的效率较低，该种疫苗免疫原性不够强。
⑥DC疫苗
DC是一种异质性APC群体，可有效摄取抗原，在迁移至淋巴结后处理并将抗原递呈给CD4+和CD8+T细胞。NK细胞和B细胞也可被DC刺激。基于DC的疫苗通常利用离体生成负载肿瘤抗原或转染表达肿瘤抗原的DC。已经检测了单核细胞和CD34+祖细胞，并在研究中探索了包括复杂肿瘤裂解物和多种MHC I类和II类肽在内的抗原。
一些疫苗需要在淋巴结中接种，递送的DC可以直接激活免疫细胞。由于DC成熟过程中存在个体化离体，基于DC的疫苗生产在技术上可能要求很高。
因此，难以比较临床试验组较为单一和疫苗接种模式具有个体化的试验。
⑦DC肿瘤细胞融合疫苗
改进基于DC的疫苗接种策略的尝试之一是DC与肿瘤细胞的融合。可通过将DC和肿瘤细胞暴露于聚乙二醇产生DC-肿瘤细胞杂交产物，或通过肿瘤细胞转染病毒融合基因膜糖蛋白并与DC沉淀，以实现DC肿瘤杂交。
乳腺癌疫苗佐剂
佐剂是当接种抗原时增强抗原免疫原性并引起免疫应答的物质。
大多数佐剂的机制包括减缓抗原释放、促进APC的抗原摄取和提呈以及刺激DC和巨噬细胞的增殖(表1.癌症疫苗中使用的不同类型佐剂)。
表1.癌症疫苗中使用的不同类型佐剂
粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)是一种分泌型细胞因子，已被广泛用作乳腺癌疫苗的佐剂。
在DNA中采用的另一种常用佐剂策略——基于癌症疫苗正在利用重组病毒载体。
然而，在比较癌症疫苗的不同佐剂策略时存在困难，因为佐剂的作用可能因疫苗制剂、靶向肿瘤抗原、免疫程序和给药途径而异。因此相关研究关于乳腺癌疫苗佐剂的优化是目前迫切需要的。
乳腺癌疫苗接种途径
癌症疫苗的给药途径有助于将抗原有效地递呈给自体APC。不同类型的癌症疫苗应用了不同的首选途径（图3.不同乳腺癌疫苗的接种路径）。
图3.不同乳腺癌疫苗的接种路径
乳腺癌疫苗的临床试验
一些乳腺癌疫苗设法引起可检测的免疫反应，并在早期试验中表现出良好的耐受性。
针对HER2相关抗原和非HER2相关抗原的主要临床试验如下（表2.靶向HER2相关抗原乳腺癌疫苗的主要临床试验；表3.非靶向HER2相关抗原乳腺癌疫苗的主要临床试验）。
表2.靶向HER2相关抗原乳腺癌疫苗的主要临床试验
表3.非靶向HER2相关抗原乳腺癌疫苗的主要临床试验
靶向HER2相关抗原的疫苗
乳腺癌疫苗通过不同方式和剂型递送HER2或HER2相关抗原。该领域已有针对几种多肽疫苗广泛开展的II-III期临床试验。
①多肽疫苗-E75
E75(Nelipepimut-S)疫苗是研究最广泛的抗HER2乳腺癌疫苗之一。它由HLA-A2/A3限制性、MHC I类、细胞外HER2衍生肽E75和免疫佐剂GM-CSF组成。
在一项1期试验中，辅助治疗开始阶段对任何HER2表达水平的无病患者接种E75疫苗。结果证实了具有良好耐受性的免疫应答。
近期进行的一项2期辅助试验评价了E75疫苗联合抗HER2靶向治疗对HER2低表达(IHC 1-2 +)患者的疗效。275例患者在接受1年基于曲妥珠单抗的抗HER2标准治疗后随机接受E75或安慰剂治疗。在中位随访时在长达25.7个月的时间内，疫苗接种组和对照组之间的估计DFS无显著差异(P = 0.18)。但在TNBC患者中观察到DFS显著改善（IHC 1-2 + 和激素受体阴性）(P = 0.01)。
对于HER2过表达(IHC 3 +)患者，E75的疗效仍不明确。
②多肽疫苗—GP2
GP2是另一种HLA-A2/A3限制性MHC I类分子，是一种来源于HER2跨膜结构域的免疫原性肽。虽然GP2对HLA-A2的亲和力低于E75，但其在诱导CD8 + T细胞应答方面同样有效。
在一项I期佐剂试验中，与GM-CSF联合接种时，GP2疫苗表现出良好的安全性特征，并能够产生GP2特异性T细胞应答和GP2特异性迟发型超敏反应(DTH)。
在一项II期试验中，80例HER2表达(IHC 1-3+)的肿瘤患者接受后续辅助治疗。中位随访34个月后，与对照组相比，疫苗接种组未观察到显著的DFS获益(88% vs. 81%，P=0.43)。亚组分析显示，与对照组相比，HER2阳性(IHC 3+)患者无复发，疫苗接种组的DFS有改善趋势(100% vs. 87.2%，P=0.052)。
该试验的最终分析得出了令人鼓舞的结果，证明GP2疫苗将术后接受标准疗程曲妥珠单抗的HER 3+患者的复发率降至0%。
③多肽疫苗-AE37
除E75和GP2外，AE37是另一种用于乳腺癌辅助治疗的HER2相关肽疫苗。它是AE36的Ii-Key杂交体，来源于HER2的胞内结构域，经过修饰，其表位的结合效力得以提高。与E75和GP2不同，AE37是MHCⅡ类表位，主要诱导CD4 + T细胞活化。
AE37在1期试验中证实了低毒性和良好的免疫应答。
在一项2期试验中，入组条件为表达任何程度HER2(IHC 1-3+)的临床无病患者， AE37联合GM-CSF组和GM-CSF组患者分别为153例和145例。中位随访30个月，疫苗组DFS率为87.6%，对照组为86.2%(P = 0.70)。在（IHC 1-2+）HER2表达肿瘤患者的计划亚组分析中，疫苗接种患者的DFS为86.8%，对照患者为82.0%(P = 0.21)。
有趣的是，TNBC患者（IHC 1-2+ 和激素受体阴性）表现出疫苗组DFS率为84.0%，对照组为64.0%(P=0.12)，提示AE37在HER2低表达肿瘤（尤其是TNBC）患者中，疫苗接种可能产生临床获益。
④蛋白疫苗
至于基于蛋白的疫苗，在一项1期研究中，29例II-IV期HER2过度表达乳腺癌和卵巢癌患者接种了HER2胞内结构域（氨基酸676-1255）联合GM-CSF。
结果显示，89%的患者产生HER2特异性T细胞免疫，82%的患者观察到HER2特异性抗体免疫。半数以上患者完成免疫后，细胞免疫维持9-12个月。
在另一项1期试验中，61例未接受过曲妥珠单抗治疗的II-III期HER2过度表达乳腺癌患者在手术切除和辅助治疗后接受了一种重组HER2蛋白联合辅助AS15给药。结果显示疫苗接种剂量、免疫接种方案和HER2特异性体液应答的发生率之间存在相关性。
⑤肿瘤细胞疫苗
已在临床试验中评价了经修饰可分泌GM-CSF的HER2阳性肿瘤细胞疫苗。
在一项旨在验证两种化疗药物可以增强疫苗诱导免疫的试验中，共有28例转移性乳腺癌患者接受了疫苗联合环磷酰胺或多柔比星。在大多数患者中观察到HER2特异性DTH和抗体应答，且毒性较低，化疗的最佳剂量为环磷酰胺200 mg/m2和多柔比星350 mg/m2。
在另一项单组临床试验中，20例HER2阳性转移性乳腺癌患者接受了低剂量环磷酰胺(300 mg/m2)和疫苗接种联合曲妥珠单抗治疗（1次/周）。结果显示DTH增强和CD8+T增多，提示具有增强的特异性免疫细胞反应。
⑥基于DNA的疫苗
在一项初步I期研究中，将编码全长信号缺陷型HER2的DNA疫苗与GM-CSF和IL-2一起注射至8例接受曲妥珠单抗治疗的转移性HER2阳性乳腺癌患者体内。2例患者在1个疫苗周期后因肿瘤快速进展或疾病相关并发症而停止治疗。该疫苗在试验中被证明是安全的。尽管接种后立即未观察到T细胞对HER2的应答，但在长期随访中检测到MHC II类限制性T细胞对HER2的应答显著增加。
目前，现有临床试验(NCT00393783，NCT00436254)正在评估编码不同版本HER2衍生蛋白的基于DNA的疫苗治疗HER2过度表达乳腺癌的安全性和免疫活性。
⑦DC疫苗
近期一项研究检测了在未行手术切除的HER2过表达导管原位癌(DCIS)患者中DC疫苗对HER2的有效性。入组研究的13例患者显示，分泌IFN-γ的CD4 + T细胞(85%)和CD8 + T细胞(80%)的HER2特异性致敏率以及肿瘤溶解抗体的诱导率均较高。
在新辅助治疗背景的试验表明，经过随访，在54例HER2阳性DCIS或早期浸润性乳腺癌患者中经过不同途径（病灶内与结内与病灶内加结内）给予相同DC疫苗对肿瘤的临床和免疫应答无显著差异。
目前涉及以DC为基础的疫苗的临床试验正在向前推进 (NCT00266110、NCT00923143)。
靶向非HER2相关抗原的疫苗
除HER2或HER2相关肽外，还在乳腺癌疫苗接种中研究了非HER2相关抗原，表明使用癌症疫苗治疗HER2阴性乳腺癌的机会。黏蛋白、人端粒酶逆转录酶(hTERT)和p53是一些研究的靶点。以下按其类型的顺序介绍靶向非HER2相关抗原的乳腺癌疫苗。
①糖类抗原疫苗——Sialyl-Tn
The STn-keyhole limpet hemocyanin (KLH)疫苗，是一种与KLH载体蛋白结合的合成STn。
在一项随机II期试验中，在接受低剂量环磷酰胺预治疗和STn-KLH接种的患者中观察到显著较高的抗体水平。在随后的双盲3期研究中， 1028名转移性乳腺癌患者随机接受STn-KLH疫苗或仅接受KLH单药。两组患者还接受低剂量环磷酰胺(300 mg/m2)以增加疫苗的免疫原性。尽管在接受疫苗治疗的患者中产生了针对STn的显著抗体滴度，但在试验中未观察到TTP或OS的显著改善。缺乏更严格的合格标准可能是阴性结果的一部分原因。亚组分析显示，在接受内分泌治疗的患者中，与对照组相比，接种组的TTP和OS更长，表明使用STn-KLH疫苗联合内分泌治疗可能改善临床结局。
②多肽疫苗——hTERT
hTERT在包括乳腺癌在内的人类癌症中几乎普遍过表达，可被CD8 + T细胞识别。
19例转移性乳腺癌患者接受了hTERT肽疫苗接种，9例受试者在疫苗接种后诱导了较高的hTERT特异性CD8 + T细胞应答。探索性分析显示，对hTERT产生免疫应答的患者的中位OS显著长于未产生免疫应答的患者。现有在转移性癌症背景中（NCT00573495、NCT01660529）和辅助治疗背景下进行的hTERT疫苗效果评价试验（NCT02960594、NCT00753415）。
③基于DNA的疫苗——MUC-1，Mammoglobin-A
PANVAC是痘病毒载体联合疫苗，由预剂量的重组载体和相应剂量的重组鸡痘载体组成。
在一项2期临床试验中，48例所有亚型的转移性乳腺癌患者随机接受PANVAC加多西他赛或多西他赛单药治疗。结果显示无进展生存期(PFS) 出现改善趋势。在42.8个月后的中位随访中，接种疫苗组的中位随访时间为7.9个月，对照组为3.9个月(P = 0.09)。
哺乳动物球蛋白A(MAM-A)是另一种在40%-80%原发性乳腺癌中过表达的乳腺癌相关抗原。
一项I期临床试验评价了MAM-A DNA疫苗的安全性和有效性。入组的14例稳定转移性乳腺癌患者接种后观察到MAM-A相关特异性CD8 + T细胞的频率显著增加，且未观察到重度不良事件。探索性分析还表明，与符合所有合格标准但因HLA表型未接种疫苗的患者相比，接种疫苗的患者6个月PFS率改善(53%vs.33%，P=0.011)。
④基于DC的疫苗—p53
一项研究评估了负载野生型p53衍生肽、经IL-4和GM-CSF刺激的DC疫苗有效性。
在研究中，26例转移性乳腺癌患者接种该疫苗联合低剂量IL-2。7例患者因疾病快速进展或死亡而中止疫苗接种。19例可评价患者中有8例达到疾病稳定或轻微消退，而其余患者出现疾病进展，表明该疫苗接种方式具有p53相关特异性免疫治疗作用。令人惊讶的是，在分析中发现接种疫苗后Treg细胞的频率几乎翻倍。
⑤DC肿瘤细胞融合疫苗——多抗原A
一项I期临床试验评价了融合细胞疫苗在转移性乳腺癌和肾癌患者中的应用。研究共入组32例乳腺癌患者，16例患者疫苗接种成功。其中，6例患者在接种疫苗前因显著疾病进展而退出研究。其余患者接种自体融合细胞。结果显示，未观察到显著的给药相关毒性或自身免疫。2例患者疾病消退，1例患者疾病稳定。
乳腺癌疫苗的联合治疗
ICB改革了一些实体瘤的治疗策略，包括黑色素瘤和非小细胞肺癌，同时ICB已证实其在治疗转移性TNBC方面的疗效。然而，在曲妥珠单抗基础上加用ICB未显示HER2阳性转移性乳腺癌PFS的临床显著改善，且与更多不良事件相关。
目前，积极研究领域之一是将疫苗与ICB相结合，以克服癌症耐受性。如前所述，ICB通过阻断PD-1/PD-L1和CTLA-4等抑制性受体，使效应免疫细胞能够攻击肿瘤细胞。
一些临床前研究的结果表明，当激活T细胞时，肿瘤疫苗也会上调细胞表面抑制性受体的表达水平)。一种潜在机制是肿瘤特异性T细胞分泌的IFN-g增加可相应上调肿瘤细胞和APC上PD-L1的表达，最初设定为防止体内免疫反应过度扩增。因此，给予ICB很可能可以解除减弱疫苗诱导的抗肿瘤免疫的免疫抑制作用。联合使用乳腺癌疫苗和ICB代表了一种有前景的策略，可潜在增强和延长免疫应答的持续时间，并最终产生显著的临床获益。
此外，将癌症疫苗与既定治疗也可能改善疗效。越来越多的证据表明，一些HER2衍生的肽当与抗HER2单克隆抗体联合使用时，疫苗可能协同作用。研究表明，化疗和放疗与免疫原性细胞死亡相关。当这些疗法与癌症疫苗联合使用时，这种免疫反应可能有助于诱导持久的免疫反应。一致地，癌症疫苗接种与化疗、靶向治疗、内分泌治疗，甚至放射治疗相结合的效果也值得探索。
结论和未来展望
与传统化疗、抗HER2单抗免疫治疗相比，乳腺癌的主动免疫治疗在理论上具有以下几个优势：耐受性更好、毒性更低和肿瘤特异性免疫应答更加持久。
此外，如果疫苗靶标来源于非HER2相关抗原，一些疫苗可以引起对无任何HER2表达的肿瘤的免疫。
然而，尽管成功诱导了免疫应答，但评价乳腺癌疫苗的临床试验提供的临床获益证据有限。研究证明，接受疫苗接种的患者的预后通常与免疫应答的程度相关。在最初的E75 2期试验中，观察到免疫力随时间减弱，疫苗组中观察到复发率相应增加。迄今为止肿瘤领域的解释是，疫苗刺激的有效抗肿瘤免疫持续时间不足以在生存期中产生显著获益。
抗肿瘤免疫应答如此早期消退可能应归因于以下几点：次优疫苗制剂、对特定肿瘤抗原产生的免疫耐受和免疫抑制微环境。
为克服这一问题，最佳免疫剂量和需要研究免疫加强剂的时间表、接种途径和选择。
免疫系统维持着我们体内微妙的平衡以有效清除非自身抗原，同时预防自身免疫性疾病。尽管我们在乳腺癌疫苗的开发中遇到了各种障碍，但癌症疫苗背后的概念，即自体免疫系统可以被动员到晚期癌症中从未被放弃。尽管目前评价乳腺癌疫苗的临床试验结果并不令人满意，但研究者认为随着对癌症免疫学理解的加深，癌症疫苗新型策略的有效性将得以提高，主动免疫治疗未来可期！
Zhu SY, Yu KD. Breast Cancer Vaccines: Disappointing or Promising?. Front Immunol. 2022;13:828386. Published 2022 Jan 28. doi:10.3389/fimmu.2022.828386
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