抗HER2治疗在HER2过表达晚期胃癌的治疗中具有重要地位。复旦大学附属肿瘤医院冯婉静医生分享一例HER2阳性转移性胃癌病例，患者先后接受一线曲妥珠单抗联合治疗，二线紫杉醇化疗和三线维迪西妥单抗治疗，维迪西妥单抗三线治疗疗效达到部分缓解（PR），无进展生存期（PFS）已经达到5个月，无明显不良事件（AE）发生，证实了维迪西妥单抗优越的疗效和安全性特征。
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主治医师
主要研究方向消化道恶性肿瘤
以第一作者或共同第一作者发表SCI论文7篇
病例介绍
基本情况
患者女，64岁，主因贫血入院。既往体健。
外院增强MR示肝脏多发占位，胃壁异常信号，肝胃间隙增大淋巴结，后腹膜增大淋巴结，考虑胃癌并肝转移及肝胃间隙、后腹膜淋巴结转移可能。
胃镜示胃体前后壁小弯侧至胃角、窦见巨大不规则隆起新生物。
胃体活检病理提示粘膜腺上皮高级别上皮内瘤变，局灶癌变。
诊疗经过
病理会诊：（胃体，活检）粘膜腺上皮高级别上皮内瘤变，限局灶癌变。免疫组化（IHC）示hMLH1+，hMSH2+，hMSH6+，PMS2+，HER2（3+），EBER（-），Ki-67（+70%）。
2019.10.28 荧光原位杂交（FISH）：HER2扩增。
诊断：胃癌伴肝脏、腹膜后、腹腔淋巴结转移 cTxNxM1 Ⅳ期 错配修复完整（pMMR） HER2阳性
基于ToGA研究结果，对于HER2阳性晚期胃癌，抗HER2靶向治疗曲妥珠单抗联合化疗为一线标准治疗方案，故患者接受一线曲妥珠单抗+化疗治疗。
2019.10.25-2020.3.12 曲妥珠单抗+XELOX×6周期[曲妥珠单抗300 mg d1（首次负荷剂量372 mg）+奥沙利铂188 mg d2+卡培他滨1500 mg bid d2-15，q3w]
治疗期间发生3~4级血小板减少，奥沙利铂减量2次。
疗效评价：PR（图1）。
2020.3~2020.11.13 卡培他滨+曲妥珠单抗维持治疗。无进展生存期（PFS）13个月。
患者基线有腹膜后淋巴结，肝多发转移。若手术需完成胃及所有肝病灶的切除，并且需要达到R0切除才有可能带来生存获益。患者体力状况较差，难以耐受胃及肝转移灶联合切除。因此在多学科讨论后决定暂不行手术治疗。
图1 一线治疗后CT
2020.11.25 腹部CT示胃并病灶较前范围增大；肝胃间隙、灶周及腹膜后多发淋巴结，部分肿大，较前增多。肝内多发转移，较前增多，部分较前稍大。考虑疾病进展（PD）。
图2 一线治疗后疾病进展
根据中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南，紫杉醇/多西他赛/伊立替康等单药化疗为标准二线治疗方案。
2020.12~2021.7.12 紫杉醇周疗×6周期
2021.4.22 腹部CT：胃部病灶较前好转；肝胃间隙、灶周及腹膜后多发淋巴结部分较前缩小。肝内多发转移部分较前缩小。疗效评估：PR（图3）。PFS 7个月。
图3 二线治疗前后CT
2021.8.3 腹部CT：肝右叶一枚转移结节较前增大，余肝内散在转移结节可能同前。肝胃间隙、灶周及腹膜后多发淋巴结同前相仿。疗效评估：PD（图3）。
C008研究证实抗HER2抗体偶联药物（ADC）维迪西妥单抗治疗HER2阳性且既往接受过≥2线治疗的晚期胃癌患者具有良好疗效，已于2021年获批HER2过表达（IHC 2+/3+）晚期胃癌治疗适应证。因此，选择维迪西妥单抗作为患者三线治疗。
2021.8.15- 维迪西妥单抗120 mg q2w×8周期
2021.10 CT示肝右叶转移灶较前好转。疗效评价：PR。
2022.1 复查CT，疗效评价维持PR（图4）。PFS已达5个月。
图4 三线治疗前后CT
图5 诊疗过程
病例点评
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任医师
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会委员
上海市抗癌协会遗传性消化道肿瘤专业委员会副主任委员
中国宋庆龄基金会肿瘤医疗及产学研联盟理事
中国医药教育协会腹部肿瘤专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会肿瘤营养化疗学组委员
上海市抗癌协会胃肠肿瘤专业委员会委员
上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会（CRPC）委员
Annals of Oncology Excerpts China Edition (GI Tumors) 编委
主要从事消化道肿瘤的综合治疗，研究方向为消化道肿瘤耐药机制及疗效预测
主持完成有复旦青年基金、上海市自然科学基金、合作完成数项国家自然基金，并参与完成多个国家重大项目
晚期胃癌三线治疗选择有限，维迪西妥单抗带来无限生机
20%的胃癌存在HER2过表达，也即HER2 IHC3+或IHC2+/FISH+。基于3期ToGA研究[1]结果，曲妥珠单抗加入一线化疗可显著改善HER2+晚期胃癌患者的总生存（OS），因此成为唯一获批用于晚期胃癌一线治疗的抗HER2药物。一线治疗进展后，目前尚无有效的抗HER2二线治疗。和化疗相比，拉帕替尼，T-DM1等药物的加入并未显著改善疗效[2,3]。目前晚期胃癌的三线治疗是伊立替康等化疗药物，纳武利尤单抗等免疫治疗和抗血管生成药物阿帕替尼。然而这些药物的客观反应率（ORR）有限，为2.84%~11.9%，中位PFS为1.61个月~2.6个月，中位OS为5.26个月~6.5个月[4-7]，患者总体获益有限，预后不乐观，HER2+晚期胃癌患者依旧存在极大未满足的临床需求。
病例中患者接受一线曲妥珠单抗联合方案疗效良好，PFS长达13个月，显示患者可从抗HER2治疗中得到显著获益。一线治疗进展后，患者接受标准二线方案紫杉醇化疗。二线治疗进展后的治疗选择有限，抗HER2 ADC药物维迪西妥单抗的上市为此类患者带来了全新治疗选择。患者接受维迪西妥单抗三线治疗后获得PR，无明显AE发生，目前仍在继续接受治疗，PFS已经达到5个月，证实维迪西妥单抗三线治疗的优越疗效和安全性。
打破三线治疗疗效不佳“魔咒”，维迪西妥单抗展示显著疗效优势
维迪西妥单抗是一种新型抗HER2 ADC药物，结构包括抗HER2抗体，可裂解连接子和一个抗微管细胞毒药物。在临床前研究中，维迪西妥单抗对HER2表达肿瘤即表现出强大的治疗作用。在其关键2期C008研究[8]中，125例接受过≥2线治疗的HER2阳性（IHC3+/2+）患者接受维迪西妥单抗治疗，结果显示ORR为24.8%，中位反应持续时间（DoR）4.7个月，中位PFS 4.1个月，中位OS 7.9个月，1年OS率33.3%。维迪西妥单抗安全性良好，≥3级药物相关AE发生率为32.0%，主要AE为血液学毒性。
尽管临床研究间不能直接进行比较，但不同研究的结局数据也可临床实践带来重要提示。既往标准三线治疗的ORR为2%~12%，中位PFS 1.6~2.6个月，中位OS 5.3~6.5个月，维迪西妥单抗显示出明显的疗效优势，三分之一患者生存超过1年。基于此优异数据，维迪西妥单抗获批HER2过表达（IHC 2+/3+）晚期胃癌治疗适应证，并获得CSCO胃癌诊疗指南权威推荐。此例患者接受维迪西妥单抗三线治疗后达到PR，PFS已达5个月，突破三线治疗桎梏，为患者带来了福音。
进无止境，探索不断
维迪西妥单抗已经成为HER2阳性局部晚期或转移性胃癌患者的标准三线治疗。HER2阳性胃癌患者尚无可选二线抗HER2治疗，凭借卓越的疗效和安全性数据，维迪西妥单抗是否有望填补二线抗HER2治疗空白值得期待。此外，维迪西妥单抗联合免疫药物等新型疗法已经初现潜力，新型组合疗法将带来更多治疗优势，为更广大人群带来切实获益和生存奇迹。
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