2021年10月13日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准阿贝西利联合内分泌治疗(ET)用于激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性、淋巴结阳性、复发风险高且Ki-67评分≥20%的早期乳腺癌(EBC)成人患者的辅助治疗。阿贝西利是首个获批用于该患者人群的CDK4/6抑制剂。近日，一篇发表于国际著名期刊Journal of clinical oncology上的文章对FDA批准用于阿贝西利联合内分泌疗法治疗高危早期乳腺癌进行了总结，并详细阐述了此次获批的科学依据——monarch E研究，介绍了FDA对数据集提交的患者水平信息的分析、重要的审查考虑因素，以及这些因素如何为阿贝西利的批准提供基础。
研究背景
在过去十年内，得益于FDA的6项获批进展，早期乳腺癌患者的治疗在辅助/新辅助治疗领域取得了重大突破。
其中4项批准如下：
1. 帕妥珠单抗和曲妥珠单抗emtansine（T-DM1）用于激素受体阴性(HR-)、人表皮生长因子受体2阳性(HER2+)乳腺癌患者的新辅助/辅助治疗。
2. 奈拉替尼用于早期HER2阳性(HER2+)乳腺癌的强化辅助治疗。
3. 帕博利珠单抗用于三阴性乳腺癌（TNBC）患者的新辅助/辅助治疗。
4. 阿贝西利用于激素受体阳性(HR+)、HER2阴性(HER2-)乳腺癌患者的辅助治疗。
其中大多数获批基于侵袭性无病生存期(IDFS)、无事件生存期具有统计学意义或临床意义的显著改善。由于EBC试验可能需要10年或更长时间，因此总生存期(OS) 可能需要很长时间才能出现具有意义的改善。但是，中位OS始终是评估治疗效果一致性的主要终点，以确保无潜在损害迹象。
阿贝西利的获批意味着细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂(CDK4/6i)的首次辅助治疗领域批准，是16年来HR阳性、HER2阴性EBC患者在辅助治疗领域的首次获批。尽管有许多可切除的HR阳性、HER2阴性EBC患者将被治愈，高危EBC患者仍有复发和死于转移性疾病的风险。研究者在确定哪些HR阳性、HER2阴性乳腺癌患者复发风险较高时，考虑了诸多因素，包括肿瘤的大小和组织学分级、受累淋巴结的数量和ki-67。Ki-67是一种核蛋白，是细胞增殖的标志，经研究证明也是EBC临床结局的预后因素。
研究方法
正在进行的monarch E（ClinicalTrials.gov识别号：NCT03155997）试验是一项III期、多中心、随机、开放性试验。该全球多中心两组双队列非盲随机对照III期临床研究于2017年7月～2019年8月从全球38个国家地区603家医院入组激素受体阳性且人类表皮生长因子受体HER2阴性高风险早期乳腺癌术后完成放疗和（或）化疗患者5637例，按1∶1随机分为两组：
阿贝西利组2808例：内分泌治疗至少5年＋每天2次口服阿贝西利150毫克持续2年
对照组2829例：内分泌治疗至少5年（图1. Monarch E试验设计）。
图1. Monarch E试验设计
根据风险高低，5637例患者又可分为两个队列：
队列1：有≥4个病理学阳性腋窝淋巴结(pALN)或1-3个pALN且肿瘤组织学3级或肿瘤大小≥50 mm
队列2：1-3 个pALN和Ki-67评分≥20%的患者。
队列1中所有患者均在研究中心使用Ki-67 IHC MIB-1 pharmDx（简称Ki-67 CDx）试剂盒进行回顾性检测，鉴别Ki-67评分为≥20%或<20%。队列2中的患者使用相同的检测方法集中检测乳腺肿瘤样本，有资格者入组。
统计分析
主要终点为全部入组患者的无浸润病变生存，次要终点包括Ki-67≥20%患者的无浸润病变生存、无远处复发生存、总生存和安全性。。分层检验方案包括3个额外终点：队列1和队列2中Ki-67评分≥20%患者的IDFS、队列1中Ki-67评分≥20%患者的IDFS、 ITT人群的OS。预计对IDFS进行两次期中分析和一次最终疗效分析，对OS进行两次期中分析和一次最终分析（表1. monarch E研究预先规定的IDFS和OS分析时间）。
表1. monarch E研究预先规定的IDFS和OS分析时间
结果
每个队列中按治疗方案和Ki-67状态对随机分配的患者进行分类（图2.入组患者、队列分配、Ki-67状态和治疗方案以及如何分析的CONSORT图）。ITT人群和队列1 Ki-67≥20%人群中基线人口统计学和疾病特征总结见表2。
图2.入组患者、队列分配、Ki-67状态和治疗方案以及如何分析的CONSORT图
表2.人口统计学和疾病特征总结
主要疗效终点是ITT人群的IDFS。在预先规定的第二次中期IDFS分析中，当26.4%的患者完成(12.5%)或中止(13.9%)2年辅助治疗时，基于83%的预期事件，主要终点被认为具有统计学意义（HR=0.747；95%CI，0.598-0.932；P=0.0096）。
预先规定的统计分层包括Ki-67≥20%人群（队列1和队列2）的IDFS以及Ki-67≥20%人群（队列1）的IDFS。在最终IDFS分析中两者均符合要求，([IDFS:HR=0.691;P=0.0111],[IDFS:HR=0.643; P= 0.0042]),此时41%的患者完成(25.5%)或停止(15.5%)2年的辅助治疗。
最终分层检验的次要终点是ITT人群的OS，在首次中期OS分析时仍不成熟(OS IA1；HR=1.091；95%CI，0.818-1.455)，89.6%的患者完成(72.2%)或中止(17.4%)2年治疗期（表3.OS中期分析的疗效结果）。
表3.OS中期分析的疗效结果
安全性
阿贝西利+ET辅助治疗淋巴结阳性、HR阳性、HER2阴性EBC的安全性评价来自于5591例在monarch E中接受阿贝西利+ET联合或ET单药治疗的患者。阿贝西利的给药剂量为150 mg每日两次，与美国批准的转移性乳腺癌处方信息的推荐剂量一致。阿贝西利治疗持续时间为2年。
阿贝西利+ET组发生治疗中出现不良事件的患者多于ET组(98.4%vs.88.8%)；其中最常见(≥20%)的不良事件为腹泻、感染、中性粒细胞减少症、疲乏、白细胞减少症、恶心、贫血和头痛。与仅接受ET治疗的患者相比，接受阿贝西利+ET治疗的患者发生的3级不良事件增加(49.7%vs.16.3%)。阿贝西利+ET组发生严重不良事件(15.2%vs.8.8%)和不良事件的患者更多，对照组中导致阿贝西利研究治疗中止与内分泌单药治疗中止的不良事件比例分别为18.5%与1.1%。
伴随诊断
Ki-67 CDx用于集中检测未治疗的乳腺肿瘤样本，回顾性地用于队列1，前瞻性地用于队列2。Ki-67 pharmDx评分是侵袭性癌症组分中显示任何强度核Ki-67染色的存活肿瘤细胞的百分比。Ki-67 CDx的临床性能在monarch E中得到了证实，其中Ki-67 pharmDX评分为20%（通过Ki-67 CDx确定）的患者的IDFS出现了具有统计学意义和临床意义的改善。
结论
鉴于阿贝西利的有利获益，风险、统计学显著的IDFS优势和未观察到的生存期损害，阿贝西利辅助EBC的批准仅限于复发风险高且Ki-67为20%的患者。
讨论
在最终IDFS分析和OS 中期分析1（IA1）中，统计分层的其余亚组均证实了统计学显著的IDFS，其随时间和OS HR的增加而加深，在数值上有利于阿贝西利 + ET组。然而，在合并的队列1和队列2中观察到的Ki-67≥20%人群的统计学显著IDFS改善是由队列1中的患者驱动的。
因此，适合批准阿贝西利 + ET的唯一人群是队列1患者（具有高危临床病理学肿瘤特征的患者），Ki-67≥20%。在monarch E试验中继续对OS终点进行随访，随着随访数据的成熟，风险方面的获益可能相应增加，适应症相对缩小。
尽管在中期分析2(IA2)时，monarch E在ITT人群中显示出IDFS统计学意义的显著改善，但仅12.5%的患者完成了计划的2年辅助治疗。在最终IDFS分析时，结果尚不成熟，仅25.5%的患者完成了2年计划治疗。在OS IA1时额外随访9个月，约72.2%的患者已完成2年研究治疗，这些结果显示了风险方面的获益。
总体而言，阿贝西利+ET辅助治疗复发风险高且Ki-67评分≥20%的HR阳性、HER2阴性、淋巴结阳性EBC患者的获益：风险评估有利（表4.FDA针对复发高风险HR+/HER2-淋巴结阳性EBC患者接受阿贝西利+内分泌治疗的获益-风险评估）。对于该指定人群，阿贝西利+ET显示IDFS发生具有统计学意义和临床意义的改善。这些患者对改善长期结局的治疗存在未满足的医疗需求。尽管中位随访持续时间较短，OS结果尚不成熟，但在该选定的高危人群中，阿贝西利 +ET辅助治疗似乎无有害作用。
表4.FDA针对复发高风险HR+/HER2-淋巴结阳性EBC患者接受阿贝西利+内分泌治疗的获益-风险评估
Melanie Royce, Christy Osgood, Flora Mulkey, et al.FDA Approval Summary: Abemaciclib With Endocrine Therapy for High-Risk Early Breast Cancer.Journal of Clinical Oncology,2022.DOI:10.1200/JCO.21.02742
排版编辑：肿瘤资讯-Shirley
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