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以前沿促发展：戈沙妥珠单抗被纳入 CACA CBCS 2021推荐，成为mTNBC治疗新选择

2021年10月23日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

戈沙妥珠单抗是一款同类首创的抗体药物偶联物（ADC），靶点为常见上皮癌中过度表达的膜抗原Trop-2。2021 年 4 月，戈沙妥珠单抗在美国获批用于三阴性乳腺癌（TNBC）的治疗；其后被国际及国内多项指南纳入并作为TNBC的推荐治疗。近日，戈沙妥珠单抗获得《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2021年版）》推荐，作为TNBC晚期患者的治疗选择。基于其独特的作用机制和卓越的临床表现，戈沙妥珠单抗或有望惠及更多乳腺癌患者，为广大缺乏后线治疗选择的晚期TNBC病例带来新希望。

引言：三阴性乳腺癌亟待新疗法

三阴性乳腺癌（TNBC）是指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体-2（HER-2)）表达均为阴性的一类乳腺癌，具有高度侵袭性。TNBC约占全球所有乳腺癌类型的15%；亚洲乳腺癌的确诊年龄中位数与西方国家相比有年轻化趋势，近10年来，TNBC分子亚型的比例逐步上升。临床上，TNBC肿瘤由于缺乏足够的雌激素、孕激素或 HER2 受体表达，对内分泌疗法或 HER2 靶向治疗响应较差。在过去的几十年间，TNBC患者预后较差、晚期二线缺乏标准治疗，临床需求远未满足，亟待开发新的有效治疗方案。

戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan-hziy）作为Trop-2靶向的一款抗体偶联药物（ADC），已在既往晚期TNBC治疗的临床研究和实践中取得了不俗成绩。2021年4月，该药获美国FDA完全审批用于治疗接受过至少两种系统治疗（其中至少一种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除的局部晚期或者转移性三阴性乳腺癌（商品名：Trodelvy^®），成为全球首个获批用于治疗转移性TNBC的ADC。2021年5月，中国国家药品监督管理局（NMPA）受理戈沙妥珠单抗治疗TNBC的新药上市申请，并纳入优先审评。此前，戈沙妥珠单抗已被纳入国际及国内多项指南；10月21日更新的《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2021年版）》（CACA CBCS 2021）也将其作为晚期TNBC的治疗推荐。CACA CBCS 2021指出，“对于三阴性乳腺癌，以Trop-2为靶点、与DNA拓扑异构酶I抑制剂偶联的戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan-hziy）是一种新的治疗选择，此药已获得美国食品药品管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准，正在中国开展临床研究”。戈沙妥珠单抗在中国及全世界范围内获得的肯定昭示着其有望成为乳腺癌治疗的未来之路。

详解戈沙妥珠单抗

创新靶点：Trop-2

Trop-2（人滋养细胞表面糖蛋白抗原2）是一种跨膜蛋白，在多种肿瘤上过度表达，其中乳腺癌高达78%，TNBC高达95%。Trop-2能够通过调节钙离子信号通路、细胞周期蛋白表达及降低纤黏蛋白黏附作用促进肿瘤细胞生长、增殖和转移，被视为抗肿瘤药物的潜力靶点。

戈沙妥珠单抗是针对Trop-2靶点的ADC，结构包括一个人源化Trop-2抗体，一个SN-38（拓扑异构酶I抑制剂伊立替康的活性代谢产物）有效载荷，和一个可水解连接子。其Trop-2抗体能够使之高度特异性地靶向肿瘤部位，发挥强大的抗体依赖细胞介导细胞毒（ADCC）效应杀伤肿瘤细胞；SN-38能够独特且强效地抑制肿瘤细胞DNA合成，同时避免交叉耐药；可裂解连接子能够保障药物在血液中稳定，在溶酶体和酸性肿瘤微环境中水解释放SN-38。除了杀伤Trop-2表达细胞外，戈沙妥珠单抗还可诱导强旁观者效应, 杀死临近抗原表达阴性或低表达细胞。另外，戈沙妥珠单抗高达7.6：1的药物抗体比（DAR）确保其可提供足够的杀死肿瘤药物剂量。

图1 戈沙妥珠单抗结构

临床研究：晚期乳腺癌疗效卓越

戈沙妥珠单抗已经在转移性乳腺癌（MBC）中开展多项临床研究，并取得了卓越成果。III期验证性研究ASCENT显示，529例二线或以上标准化疗后复发或难治的转移性TNBC患者随机接受戈沙妥珠单抗或医师选择化疗治疗，468例未发生脑转移的患者中，中心委员会评估中位PFS分别是5.6个月 vs 1.7个月（HR = 0.41，P＜0.001），中位OS分别是12.1个月 vs 6.7个月（HR = 0.48，P＜0.001），且各亚组PFS获益一致。两组的ORR分别是35% vs 5%，中位DoR分别是6.3个月 vs 3.6个月（HR = 0.39）。所有入组人群中，两组的中位PFS分别是4.8个月 vs 1.7个月（HR = 0.43），中位OS分别是11.8个月 vs 6.9个月（HR = 0.51）。戈沙妥珠单抗治疗组最常见的3级以上治疗相关不良事件（TRAE）是中性粒细胞减少（51% vs 33%），白细胞减少（10% vs 5%），腹泻（10% vs ＜1%），贫血（8% vs 5%）和发热性粒细胞缺乏（6% vs 2%），安全性及耐受性均良好。

图2 ASCENT研究中没有脑转移患者的PFS、OS及肿瘤大小变化

此外，ASCENT研究在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的亚组分析结果显示，相比多项单药化疗方案（艾立布林，长春瑞滨，卡培他滨，吉西他滨），戈沙妥珠单抗在不同亚组中均显著延长患者的PFS及OS。二线治疗亚组中，戈沙妥珠单抗对比化疗在ORR、PFS及OS指标上全面显著获益。老年患者往往因合并症、身体虚弱等原因耐受性更差，而≥65岁的老年患者亚组分析显示戈沙妥珠单抗对比化疗同样全面显著获益。ASCENT研究生物标志物分析显示，BRCA1/2阴性及阳性患者均有疗效获益，不同Trop-2表达患者均有获益。2021年ESMO大会报道的健康相关生活质量（HRQoL）结果表明，戈沙妥珠单抗组相较于TPC组可显著改善HRQoL。

ASCENT研究的一系列数据证实，戈沙妥珠单抗具有强大的疗效和安全性，且相对于既往临床使用的其他疗法具备优势。

指南推荐：国际国内均获认可

作为全球首个且唯一获批用于治疗转移性TNBC的靶向Trop-2 ADC，戈沙妥珠单抗获得了2021 NCCN乳腺癌指南权威推荐、2021 ASCO HER2-MBC指南推荐、2021德国妇科肿瘤小组（AGO）MBC指南推荐，以及2020中国晚期乳腺癌规范诊疗指南权威推荐。

在本次第十六届上海国际乳腺癌论坛上，戈沙妥珠单抗成功被纳入2021年版中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范，作为晚期三阴性乳腺癌的治疗推荐。

在CACA CBCS 2021的精要版中，戈沙妥珠单抗也被推荐作为TNBC晚期人群的治疗策略。另外，由于Trop-2在大多数乳腺肿瘤中呈高表达，故目前不作治疗前的常规检测。戈沙妥珠单抗的推荐用药选择为二线以上，并与靶点无关。

图3 CACA CBCS 2021推荐戈沙妥珠单抗作为TNBC治疗

总结：戈沙妥珠单抗有望进一步惠及乳腺癌患者

戈沙妥珠单抗的中国人群研究正在紧锣密鼓的开展，已在国内被纳入优先审评，即将上市。同时，戈沙妥珠单抗在早期乳腺癌和MBC一线、二线及以上治疗中均有布局，多项临床研究正在进行中。这将为中国患者使用戈沙妥珠单抗提供更多循证医学证据和实践参考，未来期待这些研究结果公布，为乳腺癌患者带来更多更好的治疗选择。

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https://www.everestmedicines.com/CN/News.aspx?index=2&KeyDate=&key=

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