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十邑论坛第107期 | 走近ASCO研究进展：胰腺癌的新型疗法

2021年09月03日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的“十邑论坛”开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会（ASCO）研究。胰腺癌预后极差，是治疗最为棘手的恶性肿瘤之一，今年ASCO上系统梳理了胰腺癌的历史数据和精准医学治疗进展，并聚焦于新型药物和新型治疗组合。第108期“十邑论坛”为您呈现胰腺癌治疗的过去，现在和未来。

苏丽玉解读

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苏丽玉

主治医师
福建省肿瘤医院腹部内科

胰腺癌的5年总生存（OS）数据在所有恶性肿瘤中最差。随着癌症发病率和死亡率的逐步上升，至2040年，胰腺癌将成为导致癌症死亡的第二大常见肿瘤。手术是唯一的治愈方式，然而只有20%的患者可早期诊断并接受手术治疗，而术后复发率可高达70%。因此，约94%的患者在整个癌症患病期间需要进行姑息性治疗。因此，需要重点关注采用新型治疗手段延长患者生存，改善预后和生活质量。

基于症状和生活质量的改善，吉西他滨于1997年获得批准用于晚期胰腺癌一线治疗。随后，多项临床试验证实联合用药的优势。目前主要的联合方案包括吉西他滨+卡培他滨，吉西他滨+白蛋白紫杉醇和FOLFIRINOX。然而联合治疗的中位OS通常不足12个月（表1）。

表1 胰腺癌一线治疗疗效

胰腺癌患者可选择的二线治疗方案包括FOLFOX或5-FU+伊立替康脂质体，然而其带来的生存获益有限（表2），需要努力改善这些患者的预后。

表2 胰腺癌二线治疗疗效

更好地明确胰腺癌的生物学和分子改变是开发可克服耐药的新型药物的基础。对分子生物学的理解有助于制定个体化治疗方法，改善患者预后。肿瘤基因测序可以用来了解癌细胞间质和肿瘤微环境特征，然而胰腺癌的精准医学面临很多挑战。特定基因型的胰腺癌预后不同，但尚未发现明确的驱动靶点，缺乏特定分子靶向药物。

然而精准医学的发展还是发现了一些潜在选择。首先是BRCA1/2胚系突变，约占胰腺癌患者的5%~7%。POLO研究将携带BRCA1/2胚系突变的胰腺癌患者随机分组，铂类化疗后以奥拉帕利或安慰剂维持治疗。结果显示奥拉帕利维持治疗可带来无进展生存期（PFS）的显著改善，两组中位PFS分别是7.4个月 vs 3.8个月（HR 0.53，P=0.004）（图1）。两组OS没有显著差异。并且BRCA突变患者对铂类反应更佳，这也可以视作一种精准治疗。

图1 POLO研究PFS

第二个靶点是错配修复缺陷（dMMR），在胰腺癌中的发生率＜5%。dMMR胰腺癌患者接受帕博利珠单抗等免疫治疗可获得良好反应（图2）。

图2 帕博利珠单抗治疗dMMR胰腺癌患者的肿瘤变化

KRAS是胰腺癌最常见的突变之一，见于超过90%的胰腺癌，然而仅G12C突变可以成靶，KRAS G12C突变发生率＜1%。Sotorasib临床研究中胰腺癌代表不足，因此还无法判断Sotorasib在胰腺癌中的抗肿瘤活性。

除了精准医学外，胰腺癌还在发展三联联合治疗等新型策略。除了FOLFIRINOX三联疗法外，Primus 001临床研究探索了FOLFOX和白蛋白紫杉醇的联合治疗，NAPOLI-3 Ⅲ期研究探索了伊立替康脂质体联合5-FU和奥沙利铂。

间质和成纤维细胞可能在胰腺癌中具有重要作用。白蛋白紫杉醇是第一种被认为针对间质的药物，然而并未发现可预测白蛋白紫杉醇获益的生物标志物。在胰腺癌中开发了针对间质的新型化疗药物如NUC-1031。NUC-1031对比吉西他滨的Ⅲ期临床研究已经暂停入组，研究结果尚未公布。一种针对间质的新型药物FG-3019以CTGF为靶点，研究主要在局部晚期胰腺癌患者中进行。结果发现FG-3019可以提高局部晚期胰腺癌患者的手术切除率，FG-3019组和吉西他滨+白蛋白紫杉醇组的手术切除率分别是33%和7%。未来将开展针对转移性胰腺癌的临床研究。

而免疫治疗在错配修复完整（pMMR）胰腺癌患者中的作用也在被重新考虑。例如COMBAT研究探索了帕博利珠单抗联合或不联合化疗的疗效，结果显示免疫联合化疗可提高患者的反应率（图3）。

图3 免疫±化疗治疗胰腺癌患者的反应

综上，胰腺癌的治疗策略远远未达预期，亟需新型有效治疗。胰腺癌的精准医学具有挑战性，DNA损伤修复缺陷（DDR）通路异常患者可使用铂类为基础的化疗和PARP抑制剂，而KRAS是否胰腺癌的治疗靶点依旧存疑。dMMR胰腺癌患者可以使用免疫治疗，未来发展方向是免疫联合化疗。针对间质的新型药物有可能将改变将来的治疗方法。

大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。

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责任编辑：Yoly
排版编辑：晓栋