乳腺癌是危害我国女性健康及生命的主要恶性肿瘤，其中HER2阳性乳腺癌占比高达20~25%，具有侵袭性强、复发率高、临床预后不佳的特点。抗HER2双靶联合方案治疗HER2阳性乳腺癌显著改善了患者的生存，随着曲妥珠单抗生物类似药以及小分子HER2靶向药的问市，双靶治疗晚期HER2阳性乳腺癌有了更多的选择。本文通过一例HER2阳性乳腺癌的病例，向大家介绍汉曲优®联合吡咯替尼治疗晚期HER2阳性乳腺癌的临床疗效以及安全性情况。
注：本文中汉曲优®为复宏汉霖研发生产的曲妥珠单抗
病例分享
中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）乳腺内科副主任兼病区主任
中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌专家委员会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员会委员
中国医师协会肿瘤医师分会第二届委员会乳腺癌学组委员
中国抗癌协会第一届整合肿瘤心脏病学分会委员
中国宋庆龄基金会肿瘤医疗及产学研联盟理事
浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员
浙江省免疫学会第六届理事会理事兼肿瘤免疫与生物治疗专业委员会副主任委员
浙江省细胞生物学学会理事兼医学细胞生物学专业委员会副主任委员
浙江省康复医学会肿瘤专业委员会委员
病史简介
患者：女，50岁，2021年3月入院
主诉：左乳癌术后17月余，发现肺转移1周
婚育月经史：孕1产1，已绝经
既往史：否认高血压、糖尿病、冠心病病史；否认家族史；否认食物及药物过敏史；无结核、肝炎病史及密切接触史
2019-09-17患者行“左乳癌改良根治术”。
术后病理：
1. (左乳内上肿块）浸润性癌，大小：11mm*9mm*8mm，IHC：ER（个别细胞-/+），PR（个别细胞-/+），HER2（3+），Ki-67（+,约80%）。
2. （左乳12点肿块）浸润性癌，考虑浸润性导管癌3级，切面大小：16mm*15mm，有可疑脉管癌栓，未见神经侵犯。
3. （左乳改良根治标本）手术残腔旁见癌组织分布，周围乳腺组织示腺病，未见脉管、神经侵犯，乳头表皮见癌组织累及，皮肤及基底切缘均阴性，腋窝淋巴结16枚，示反应性病变。
术后诊断：左乳浸润性导管癌pT1N0M0ⅠA期 HER2阳性型。
术后辅助化疗：EC*4-TH*1 [E：表柔比星，C：环磷酰胺，T：紫杉醇，H：曲妥珠单抗（赫赛汀®）]。 T继续化疗3周期，末次化疗时间：2020-3-10。
术后靶向治疗：因赫赛汀®靶向治疗1周期后患者出现呼吸困难不适，故后续未进行抗HER2靶向治疗。
影像学检查
2021-03-06 外院 胸部CT：双肺新发多发结节，最大7.5mm，考虑转移。
2021-03-10 我院 浅表B超：双侧锁骨上淋巴结肿大，较大的约15mm*5mm（左）（转移性可能）。
2021-03-11 我院 胸腹部增强CT示：两肺多发结节（最大者直径约7mm），考虑转移。左侧锁骨区及左侧腋窝见多枚淋巴结，部分考虑转移。脂肪肝。
盆腔B超、颅脑MR及全身骨显像均未查见转移灶。
实验室检查：血常规、生化、肿瘤标记物等均未见异常。
图1. 2021-3-11胸腹部增强CT影像
转移灶病理活检：
2021-03-16 我院 左侧锁骨上淋巴结穿刺病理：转移或浸润性低分化癌，可见脉管瘤栓。IHC：HER2（3+）、ER（-）、PR（-）、Ki-67（+,80-90%）。
图2. 2021-03-16左侧锁骨上淋巴结穿刺标本HE染色
诊断：左乳腺癌术后双肺淋巴结转移，锁骨上淋巴结转移；DFS 17月+；分子分型HER2阳性型。
治疗经过及疗效评估
治疗经过
2021-03-07当地医院予吡咯替尼400mg口服qd靶向治疗1周，诉腹泻明显予停药。
2021-03-18予第1周期治疗：曲妥珠单抗500mg（8mg/kg）d1+吡咯替尼400mg qd+白蛋白紫杉醇200mg d1、8 q3w。
2021-04-08至今行第2-6周期治疗：曲妥珠单抗372mg（6mg/kg）d1 q3w+吡咯替尼400mg qd+白蛋白紫杉醇200mg d1、8 q3w。
疗效评估
2021-04-28胸+上腹部增强CT显示：左侧乳腺术后改变。两肺多发结节，大者直径约5mm，考虑转移，较前（2021-03-11）明显缩小。左侧锁骨区及左侧腋窝小淋巴结，较前缩小。脂肪肝，较前相仿；肝右叶小囊肿。
2021-04-28浅表B超显示：左侧锁骨上、左侧腋窝淋巴结，较大的大小约8mm*5mm（转移性考虑）。
2021-06-08胸+上腹部增强CT显示：左侧乳腺术后改变。两肺多发结节，大者直径约5mm，较前（2021-04-28）相仿。左侧锁骨区及左侧腋窝小淋巴结，较前相仿。脂肪肝，较前相仿；肝右叶小囊肿。
2021-06-09浅表B超显示：左侧锁骨上、左侧腋窝淋巴结，较大的大小约4mm*4mm（转移性考虑）。
2021-07-21胸+上腹部增强CT：左侧乳腺术后改变。两肺多发微小结节及粟粒灶，大者直径约5mm，较前（2021-06-08）相仿。右侧腋窝小淋巴结，较前相仿。脂肪肝，较前相仿；肝右叶小囊肿。
2021-07-21浅表B超显示：左侧锁骨上、左侧腋窝淋巴结，较大的大小约4mm*3mm（转移性考虑）。
疗效评估结果：治疗2周期后肺部结节显著缩小，治疗6周期后肺部结节微小不清晰，一线PFS 5个月。
表1. 晚期治疗过程肿物及锁骨淋巴结大小变化
图3. 胸+上腹部增强CT影像
不良反应：
血液学：II度骨髓抑制，白细胞II度减少，血小板II度减少，III度贫血，经预防性处理及对症处理后好转。
腹泻：II级，对症处理后好转且耐受。
输注反应：输注曲妥珠单抗剩余10ml时出现寒战，对症处理后好转。
病例小结
该患者2020年1月左乳腺癌术后辅助治疗使用原研曲妥珠单抗1周期，出现呼吸困难的严重不良反应，遂停止曲妥珠单抗靶向治疗，2021年3月诊断术后肺、淋巴结转移。以曲妥珠单抗为基础的治疗是HER2阳性乳腺癌新辅助、辅助以及晚期阶段的标准治疗方案，考虑该患者术后辅助未能接受标准抗HER2治疗是复发转移的可能原因，并且该患者符合再次使用曲妥珠单抗的指征，结合先前的治疗方案，考虑行曲妥珠单抗联合吡咯替尼、白蛋白紫杉醇的治疗方案。本次方案中的曲妥珠单抗选择的是其生物类似药，患者治疗过程中未再次出现严重不良反应，同时，针对吡咯替尼引起的腹泻相关不良反应进行了有效护理，该患者得以使用曲妥珠单抗联合吡咯替尼进行抗HER2靶向治疗。
曲妥珠单抗作用于HER2受体胞外结构域Ⅳ，阻断二聚体的形成，从胞外阻断信号传导。H0648g、M77001、CHAT等多项经典临床研究证实了曲妥珠单抗是HER2阳性乳腺癌晚期一线治疗的基石[1-3]。随着新型抗HER2靶向药物的不断涌现，曲妥珠单抗联合小分子药物治疗HER2阳性转移性乳腺癌显示出优异的效果，例如，HER2CLIMB研究证实曲妥珠单抗联合图卡替尼以及卡培他滨能够显著延长晚期乳腺癌患者的生存期[4]。
已有研究证实，吡咯替尼在治疗HER2阳性乳腺癌的过程中效果显著，体现出非常大的潜力[5-7]，并且在2021年版CSCO BC指南HER2阳性乳腺癌晚期一线治疗中提升为Ⅱ级推荐2A类证据。吡咯替尼作用于HER2受体胞内段，与酪氨酸激酶竞争性结合HER2胞内激酶结构区，阻断下游通路传导，同时阻断HER1、HER2、HER4的同异源二聚体。大分子药物曲妥珠单抗联合小分子药物吡咯替尼双靶治疗HER2阳性乳腺癌的作用机制互补，具有协同抗肿瘤作用。部分HER2阳性细胞可能存在胞外域p95截断或MUC4高表达从而影响曲妥珠单抗疗效，而联合吡咯替尼则能够降低这种影响，起到较为理想的协同作用。尽管在乳腺癌晚期一线还没有二者联合的大型临床研究数据公布，但在真实世界中已经有很多这种方案的尝试，因此曲妥珠单抗联合吡咯替尼将是有效的优选方案。
根据汉曲优®Ⅲ期临床研究[8]结果显示，汉曲优®与原研曲妥珠单抗疗效等效，安全性、免疫原性相似。且曲妥珠单抗生物类似药得到NCCN-BC指南、ESMO-BC指南及CSCO-BC指南的用药推荐，指南指出生物类似药与原研产品疗效等同、安全性相似，临床上可以替代使用。
在本病例中，患者诊断符合HER2阳性乳腺癌晚期一线治疗的指征，同时考虑到患者的经济条件较差，在不改变患者原治疗方案的前提下采用曲妥珠单抗生物类似药汉曲优®联合吡咯替尼的用药方案，治疗2周期肺结节以及淋巴结均明显缩小，治疗6周期后肺部结节微小不清晰，一线PFS 5个月，给患者带来了显著的疗效，安全性良好。
专家点评
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科 行政副主任 / 一期病房医疗主任
上海市“医苑新星”杰青人才获得者
长江学术带乳腺联盟YBCSG 主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 常务委员
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会 候任主任委员
中国研究型医院协会乳腺专业委员会青委会 副主任委员
国家抗肿瘤药物临床应用监测青年专家委员会 副主任委员
乳腺癌整合防治全国专家委员会青委会 副主任委员
上海市抗癌协会肿瘤药学专业委员会 副主任委员
CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会 常务委员
CSCO青年专家委员会 常务委员
CSCO乳腺癌专家委员会 委员
国家食品药品监督管理总局CDE首批化药临床兼职审评员
《Diseases ＆ Research》副主编
《Translational Breast Cancer Research》编委
第一/共同第一/通讯作者发表SCI论文40余篇（《Lancet Oncol》等）
荣获全国首届妇幼健康科技奖科技成果奖一等奖、上海医学科技奖一等奖、中国抗癌协会科技奖二等奖
1. 结合乳腺癌分子分型、临床分期确定治疗方案
2021年版《CSCO乳腺癌诊疗指南》对HER2阳性乳腺癌解救治疗方案推荐如下：
本例患者术后并未接受标准的抗HER2辅助治疗，复发后免疫组化结果显示HER2阳性，左乳腺癌术后双肺淋巴结转移，锁骨上淋巴结转移，根据分子分型以及临床分期，决定行以曲妥珠单抗为基础的标准一线方案全身治疗是必要的，结合患者原治疗方案，采用曲妥珠单抗联合吡咯替尼的双靶治疗方案是可行的。
吡咯替尼作为小分子抗HER2靶向药物，可靶向于HER1、HER2和HER4胞内激酶区，抑制肿瘤细胞生长，在HER2阳性晚期乳腺癌领域已被证实疗效显著、耐受性良好。其作用机制与曲妥珠单抗互补，两者联合用药具有良好的协同杀伤肿瘤细胞的作用，疗效可能更佳，并且在治疗早期、晚期乳腺癌的研究中两者联合用药卓有成效。目前晚期一线正在开展吡咯替尼联合曲妥珠单抗、多西他赛的临床研究以及吡咯替尼联合曲妥珠单抗、白蛋白紫杉醇的临床研究，期待吡咯替尼联合曲妥珠单抗在晚期一线治疗中提供更多临床证据。
该患者治疗期间乳腺局部病灶及转移淋巴结持续缩小，治疗效果显著。2021年CSCO-BC指南提出对于晚期HER2阳性患者，采用曲妥珠单抗联合化疗或者吡咯替尼联合化疗进行治疗，该病例中汉曲优®联合吡咯替尼治疗方案是积极合理的尝试。
2. 汉曲优®-曲妥珠单抗，与吡咯替尼联合用药，疗效显著，耐受性良好
曲妥珠单抗联合吡咯替尼、多西他赛治疗早期或局部晚期 HER2 阳性乳腺癌在HR-BLTN-III-NeoBC研究中证实疗效及安全性可靠。汉曲优®是首个出口海外的国产曲妥珠单抗生物类似药，其完整的相似性评价证实了汉曲优®与原研曲妥珠单抗疗效等效、安全性相似，得到国内外指南的用药推荐，NCCN-BC指南指出生物类似药可以作为曲妥珠单抗的合适替代。2021 CSCO-BC指南新增生物类似药是抗HER2治疗药物的一种选择且可将适应症外推，获批原研曲妥珠单抗的其他适应症。该患者使用吡咯替尼出现腹泻，经对症治疗后症状减轻可耐受，这与吡咯替尼II期研究、III期PHENIX及PHOEBE研究的不良反应情况相对一致，使用汉曲优®出现输注反应，对症处理后好转。整体而言，基于患者的综合情况，选择汉曲优®与吡咯替尼联合的治疗方案，患者耐受性良好，不良反应对症处理后均有好转，显示汉曲优®联合吡咯替尼使用疗效显著，不良反应可控。
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