乳腺癌（BC）脑转移(BM)是脑转移瘤中第二大常见原因。10%~15%的晚期转移性乳腺癌患者在疾病期间会发生BM，这类患者常常预后差，不同分子分型，脑转移的发生率和预后差异性也很大。HER2阳性乳腺癌患者中枢神经系统转移的比例为30%~55%，三阴性乳腺癌（TNBC）的脑转移发生率在25%~46%，激素受体（HR）阳性乳腺癌恶性程度低于HER2阳性乳腺癌和三阴性乳腺癌。由于需要同时治疗颅内和颅外病变，而脑转移瘤的病程短且病情重，因此，乳腺癌脑转移患者的治疗存在困难。本文通过一例HER2阳性晚期乳腺癌伴脑转移的病例，向大家阐述汉曲优®联合吡咯替尼治疗HER2阳性乳腺癌的临床疗效以及安全性。
注：本文中汉曲优®为复宏汉霖研发生产的曲妥珠单抗
病例简介
患者：女，62岁，51岁绝经。
主诉：乳腺癌术后15年，肺、脑、骨、淋巴结转移2年。
既往史：27岁结婚，孕2产2，高血压病史10余年，最高达180/130mmHg，目前口服拜新同®（硝苯地平控释片），血压控制尚可。
家族史：否认肿瘤及其他家族史。
诊疗经过及疗效评估
初诊
2006年9月乳腺超声：左侧乳腺边缘可见大小约1.6*1.2*0.8cm低回声结节，BI-RADS 4c，腋窝可见肿大淋巴结。
2006-09-13行左侧乳腺癌改良根治手术。
术后病理：左乳浸润性癌III级，大小约1.5cm，未见脉管癌栓及神经侵犯，乳头、皮肤切缘及底切缘未见癌，右腋窝淋巴结可见癌转移（1/16）。
免疫组化：ER（-），PR（80%++），HER2（3+），Ki-67（+15%）。
病理分期：pT1cN1/IIa期
辅助治疗方案：
辅助化疗：TAC（多西他赛120mg、表柔比星110mg、环磷酰胺800mg）×6周期（2006-10至2007-02），因经济原因未行靶向治疗。
局部放疗：胸壁+锁骨区放疗25次，DT：50Gy。
辅助内分泌治疗：口服他莫昔芬（10mg，bid）治疗2年（自行停药）
疾病进展及一线治疗（DFS=12年）
2019-02 发现癌胚抗原（CEA）升高。
2019-04-08 PET-CT检查：1.右肺下叶内基底段类结节伴高代谢，右斜裂胸膜结节样增厚，心尖部轻度增厚伴代谢，心包少量积液，可疑转移；2.右锁骨区、纵膈及双肺门、右心膈角多发高代谢淋巴结，倾向转移；3.脊柱、肋骨、骨盆、右肩胛骨多发小片状代谢活跃灶，倾向转移。脑部未见明显异常代谢征象。
图1. 患者PET-CT检查结果（2019-04-08）
2019-04-28 行头部MRI：双侧大脑半球、双侧丘脑、脑干、双侧小脑、小脑蚯蚓部可见多发大小不等结节状异常信号，考虑转移可能性大。
转移灶活检
2019-04-23 行胸腔镜下右入路纵膈淋巴结活检+部分壁层胸膜切除术，病理提示：壁层胸膜结节脂肪纤维组织及淋巴结内见腺癌浸润，呈腺样及微乳头样腺癌，符合乳腺癌转移。
病理免疫组化：ER(强+70%)，PR(强+80%)，HER2（3+），TTF-1(-)，Napsin-A(-)，GATA-3(+)，Ki-67(+20%)。
疾病诊断
▪ 左乳浸润性导管癌改良根治术后：右锁骨上、纵膈、肺门、右心膈角淋巴结转移，胸膜转移，心包积液，多发骨转移，脑转移，肺转移待除外。
▪ 高血压病3级（很高危）
一线治疗
患者因经济原因拒绝行帕妥珠单抗治疗。
方案：多西他赛+曲妥珠单抗×6周期（2019-06至2019-10-18）
剂量：曲妥珠单抗，首剂 8mg/kg，之后6mg/kg，iv，d0，q21d。
多西他赛，75mg/m2（140mg），iv，d1，q21d。
毒副反应：白细胞减低2级，中性粒细胞减低2级，消化道反应2级，肌肉酸痛1级。
放疗：IMRT，靶区范围及剂量：95%PGTV脑多发转移灶35Gy/10次, 95%PTV全脑30Gy/10次。
同时给予唑来膦酸抑制骨转移相关事件。
维持治疗：依西美坦联合曲妥珠单抗12个月。
疗效评价
疗效：2周期病情稳定（SD），4周期部分缓解（PR，右侧额部脑表面转移结节大小同前,强化明显减低；纵隔多发淋巴结较前缩小，胸膜增厚同前），6周期维持PR。
图2. 一线治疗前后的影像学检查CT图（上-脑；下-纵隔）
图3. 治疗前和6周期治疗后影像图像
二线治疗（PFS1=18m）
脑MRI（2020-11）：左侧小脑半球新发小强化灶，考虑转移PD。
图4. 二线治疗前脑MRI（2020-11）
二线治疗
方案：吡咯替尼联合卡培他滨×2周期（2020-11-30至2021-01）
剂量：吡咯替尼 400mg po，qd；卡培他滨 1000mg/m2 早 2.0g 晚1.5g po，d1-14，q21d。
毒副反应：腹泻2级；口腔溃疡2级
疗效评价：2周期PD（左侧颞叶新发强化结节，双侧小脑半球强化灶较前增大、增多，颅外病灶稳定）
图5. 二线治疗前后脑MRI变化
三线治疗
方案：吡咯替尼+曲妥珠单抗+长春瑞滨
时间：2020-11-30至今
方案：吡咯替尼 400mg，po，qd；曲妥珠单抗（汉曲优®）8mg/kg（首次），6mg/kg（后续），iv，d1，q21d；长春瑞滨 60mg/m2，po，d1、d8，q21d。
毒副反应：腹泻2级；口腔溃疡2级
疗效评价：2周期、4周期和6周期颅内、颅外 (胸膜、淋巴结、骨）转移灶均为SD，颅内转移灶变化见图6。
图6. 三线治疗过程中脑MRI变化
病例小结
该患者为绝经后女性，初诊术后病理提示pT1cN1M0/IIa期HER2阳性乳腺癌，辅助阶段因经济原因未行曲妥珠单抗辅助抗HER2靶向治疗，辅助内分泌治疗2年便自行停药，在未进行抗HER2靶向治疗和内分泌治疗疗程不足的情况下，患者12年后出现多发转移，其中脑转移首发。在晚期一线经过大分子单抗、二线经过小分子TKI靶向治疗以及全脑放疗后，脑部病灶再次进展，三线更换为曲妥珠单抗（汉曲优®）联合TKI双靶向治疗后获益，到目前为止病情稳定6个月，而且患者生活质量得到了明显的改善，心脏毒性也没有增加。
2021年《CSCO 乳腺癌诊疗指南》新增生物类似药章节，并且特别指出：抗HER2单抗（H），包括我国已上市的曲妥珠单抗、生物类似药。同样，美国NCCN BC指南和欧洲 ESO/ESMO晚期乳腺癌国际共识指南（ABC 5）较中国更早一步将曲妥珠单抗生物类似药的合理替代性写入了指南。该患者早期由于经济原因错失了应用大分子单抗抗HER2靶向治疗的机会，但生物类似药的出现给患者带来了治疗的希望。该患者在晚期三线使用了我国首个中欧双批的曲妥珠单抗生物类似药（汉曲优®）联合另一国产小分子TKI，至目前患者病情稳定6个月，并持续获益中，证明了我国国产药同样给患者带来了显著的疗效。
专家点评
中国人民解放军总医院第一医学中心肿瘤内科
中国抗癌协会康复会学术指导委员会副主委
中国医药教育委员会临床科研创新发展专业委员会副主委
中国抗癌协会临床化疗委员会青年委员会常委
中国抗癌协会第二届肿瘤药物临床研究专业委员会委员
中国老年肿瘤学会执行委员会委员
解放军总医院伦理委员会委员
北京市自然基金评审专家
担任中华乳腺病杂志、解放军医学杂志等多家学术刊物编委和审稿专家
主持及参与多项国家级、省部级军队课题，在国内外学术期刊发表学术论文30余篇，并主持多项新药国际临床试验。
1、抗HER2靶向治疗是HER2阳性乳腺癌治疗的基础
乳腺癌有不同的分子分型，其中大约20%~25%存在人表皮生长因子受体2（HER2）蛋白过表达或基因扩增。HER2阳性乳腺癌与HER2阴性乳腺癌相比，侵袭性更强，预后更差。1998年，抗HER2靶向治疗药物曲妥珠单抗（H）的上市给HER2阳性乳腺癌患者的预后带来了巨大的质的飞跃。近20年来以曲妥珠单抗为基础的抗HER2靶向治疗不断改善着HER2阳性乳腺癌患者的生存结局。不管是单靶时代的H0648g、M77001、CHAT、NASBP-31/N9831、HERA、NOAH研究，还是双靶时代的APHINITY、NeoSphere、CLEOPATRA、TRYPHAENA等研究，众多大型临床试验均显示，患者在新辅助治疗、辅助治疗或晚期治疗阶段均可从H（曲妥珠单抗）单靶或HP（曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗）双靶的治疗中显著获益。
2、乳腺癌脑转移的发病率逐年升高，不同分子亚型乳腺癌的脑转移存在差异
随着乳腺癌患者生存时间的明显延长和化疗药物对身体其他部位肿瘤复发的有效控制，乳腺癌脑转移的发病率逐年升高[1]。10%~15%的晚期转移性乳腺癌患者在疾病期间会发生脑转移，这类患者常常预后差，诊断脑转移后的平均OS为2-16个月[2]，不同分子亚型，脑转移的发生率和预后差异性也很大。HER2阳性乳腺癌患者中枢神经系统转移的比例为30%~55%[3]，三阴性乳腺癌（TNBC）的脑转移发生率在25%~46%[4]，激素受体（HR）阳性乳腺癌恶性程度低于HER2阳性乳腺癌和三阴性乳腺癌。脑转移瘤的病程短且病情重，因此，乳腺癌脑转移患者的治疗存在困难。目前，局部治疗是乳腺癌脑转移的重要治疗手段，包括手术、立体定向放射外科治疗和全脑放射治疗。局部治疗对脑转移灶的针对性更强、起效更快，但不良反应也较为严重。系统治疗为乳腺癌脑转移的主要手段，包括化学治疗、内分泌治疗、靶向治疗及免疫治疗在内的针对全身的癌症治疗方法。尽管乳腺癌的系统治疗取得了诸多进展，但由于许多针对乳腺原发灶的药物不能通过血脑屏障（BBB），某些亲脂性药物易被BBB的外排泵排出，使得乳腺癌伴脑转移患者的系统治疗仍然非常棘手。
北京大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科
北京乳腺病防治学会青年委员
北京医学会乳腺疾病分会青年委员
中国医疗保健国际交流促进会乳腺疾病分会委员
目前有14篇论著在核心期刊发表，参与973子课题1项，国家自然基金1项，北京市自然基金1项，参加多项国际多中心临床试验。
1、抗HER2 靶向治疗是HER2阳性乳腺癌脑转移患者重要的全身治疗手段，其中小分子TKI占据重要地位
抗HER2 靶向治疗是治疗HER2阳性乳腺癌脑转移的重要全身治疗手段。研究[5]显示曲妥珠单抗在未接受过放射治疗的乳腺癌脑转移患者的脑脊液与血浆中的浓度比为1∶420，放射治疗或手术可使其比例增加，但效果依然有限。在存在软脑膜转移的情况下，可通过鞘内注射曲妥珠单抗使药物绕过BBB 在脑脊液中达到治疗浓度，从而延长患者的生存期[6]。Park 等[7]的研究发现曲妥珠单抗显著改善乳腺癌脑转移患者结局，主要与其能够长期有效地控制颅外病变有关。近些年ADC药物（T-DM1等）在HER2阳性脑转移治疗中也在尝试突破[8]。但小分子 TKI（酪氨酸激酶抑制剂） 药物由于分子量小，易于通过血脑屏障，仍然是HER2 阳性乳腺癌脑转移患者治疗的主要选择[9]。
首先是治疗新发脑转移的LANDSCAPE研究，该研究为单臂研究，应用卡培他滨+拉帕替尼的治疗方案，其中42例可以用RECIST疗效评价标准进行评估，结果显示，脑转移病灶的客观缓解率（ORR）为57.1%[10]。图卡替尼（tucatinib）是一种具有高度选择性的口服TKI，对HER2具有较高的靶向选择性。2020年ASCO会议更新了HER2CLIMB研究的数据，在曲妥珠单抗和卡培他滨的基础上增加图卡替尼用于经曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1治疗后存在脑转移的HER2阳性转移性乳腺癌患者，可使颅内缓解率提升至47.3%，中枢神经系统PFS时间延长5.7个月（9.9个月 vs 4.2个月），颅内进展或死亡风险降低2/3[11, 12]。HER2CLIMB 是第一个纳入了未治疗及局部治疗后脑转移患者的随机的、双盲的试验，证实了图卡替尼是治疗脑转移的有效药物。吡咯替尼是我国自主研发的广谱抗HER1、HER2 和HER4 胞内段小分子TKI。吡咯替尼联合卡培他滨对比安慰剂联合卡培他滨治疗HER2 阳性转移性乳腺癌的Ⅲ期临床试验[13]数据显示，对于基线无脑转移患者，吡咯替尼组较安慰剂组出现新发脑转移的比例更低（1.2% vs 3.6%），且至新发脑转移出现的时间更长（397.5 d vs 132.0 d）；对于基线存在未治疗的脑转移患者，吡咯替尼组脑转移进展的患者比例更低（73.3% vs 87.5%），至脑转移进展的时间更长（168.0 d vs 127.0 d）。这也开启了国内对吡咯替尼在脑转移治疗疗效的不断探索。
2、汉曲优®（注射用曲妥珠单抗）与吡咯替尼联合用药，疗效显著，耐受性良好
2020年汉曲优®在欧盟及中国同步上市，中国企业依照欧盟和中国生物类似药法规，历经10年自主研发出“中国籍”注射用曲妥珠单抗，大大满足了全球患者对高质量、可负担药物的需求。根据汉曲优®Ⅲ期临床研究结果显示，汉曲优®与原研曲妥珠单抗疗效等效，安全性、免疫原性相似[14]。且曲妥珠单抗生物类似药得到NCCN-BC指南、ESMO-BC指南及CSCO-BC指南的用药推荐，指出生物类似药与原研产品疗效等同、安全性相似，临床上可以替代使用[15-17]。本例HER2阳性脑转移患者在一线应用曲妥珠单抗靶向治疗和二线应用吡咯替尼靶向治疗进展后，晚期三线采用汉曲优®联合吡咯替尼双靶向治疗，患者疾病稳定，目前已达到6个月，耐受性良好，显示出应用H（汉曲优®）联合小分子TKI药物具有良好的有效性和安全性。
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