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金洁教授：4年PFS率87% 新一代BTKi阿卡替尼联合CD20单抗一线治疗CLL数据公布

2021年11月01日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）为代表的小分子靶向药物的问世，促使慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗正由“免疫化疗”治疗模式转变为“无化疗”治疗模式，并跃居指南首选推荐。新一代BTKi阿卡替尼与传统BTKi相比，更精准靶向BTK，在降低不良反应和提高安全性的同时，避免或减少了传统BTKi的脱靶作用对CD20单抗ADCC和ADCP的抑制作用，进一步提升疗效。2021年欧洲血液学年会（EHA）更新了Ⅲ期ELEVATE TN 研究46.9个月最新随访数据：阿卡替尼联合奥妥珠单抗一线治疗CLL，患者ORR高达96.1%，4年PFS达87%，降低患者90%疾病进展风险。

金洁

主任医师

浙江大学医学院附属一院血液科主任
浙江大学医学院附属一院淋巴瘤中心主任
浙江省血液病医学研究中心主任
浙江省血液肿瘤（诊治）重点实验室主任
浙江大学医学院血液学教研室主任
国家临床重点学科-浙医一院血液科学科带头人
浙江省重点创新团队-白血病基础与临床研究创新团队带头人
享受国务院特殊政府津贴
全国卫生系统先进工作者
全国三八红旗手
中华医学会血液学会第7、9届常务委员
中国女医师协会血液学专委会主任委员
中国抗癌协会血液病转化专委会主任委员
中国临床肿瘤协会（CSCO）抗白血病专委会副主任委员
中国医师协会血液病整合学会副主任委员
中国临床肿瘤协会（CSCO）抗淋巴瘤专委会常务委员
浙江省医师学会血液学分会会长
发表SCI收入论文260余篇，其中以第一/通讯作者在国际著名杂志Cell、Lancet Oncology、JCO、Blood、Leukemia等杂志上发表SCI论文130余篇。第一获奖人获得国家科技进步二等奖1项、浙江省科技进步1-3等奖9项

研究方法

研究设计：III期、随机、开放标签、三臂研究

入组标准：年龄≥65岁或18～65岁伴较多合并症；肌酐清除率30～69ml/min；CIRS评分>6分；初治且按iwCLL2008判定为有治疗指征的CLL患者；ECOG PS评分≤2

试验分组：按1:1:1，患者被分配至阿卡替尼联合奥妥珠单抗（A+O）治疗组、阿卡替尼单药（A）治疗组、奥妥珠单抗联合苯丁酸氮芥（O+CIb）治疗组

主要研究终点：IRC评估的PFS（A+O vs O+CIb）

图1.ELEVATE-TN研究设计

入组人群

共有535例患者纳入该研究，接受A+O治疗患者179例，A组治疗患者179例，O+CIb患者177例。患者中位年龄为70岁，据国际预后指数评分（CLL-IPI）高危患者占69%，极高危患者占12%，9%患者伴del(17p)，11%患者伴TP53突变，63%患者伴IGHV未突变。

研究结果

阿卡替尼联合奥妥珠单抗组的ORR更高，且CR/CRi率随着时间的推移上升

A+O组ORR显著高于O+CIb组（96.1% vs. 82.5%，P<0.0001），A组ORR达89.9%（与O+CIb组相比，P=0.035）。A+O组的CR/CRi率（26.8%/3.9%）随着时间的推移上升。对CR/CRi患者进行微小残留病灶（MRD）检测，A+O组MRD阴性（<10^-4）率较A组、O+CIb组更高（36% vs 10% vs 9%）。

图2. 4年随访时各治疗组缓解率

阿卡替尼联合奥妥珠单抗组4年PFS率显著高于其他两组

4年PFS：A+O组显著高于A组（87% vs 78%；HR 0.56，P=0.0296）；A+O组显著高于O+CIb组（87% vs 25%；HR 0.10，P<0.0001）；A组也显著高于O+CIb组（78% vs 25%；HR 0.19，P<0.0001） ^[1,2]。

图3. 研究者评估的PFS

安全性分析：含阿卡替尼的治疗组≥3级AE发生率较低，包括出血、高血压以及房颤等

A+O组和A组大多数AE主要发生在第一年，且≥3级AE发生率较低。

图4. 临床特别关注的AE

阿卡替尼持续BTK占有，更低脱靶作用，与CD20单抗联合可增强抗肿瘤效应

阿卡替尼是一种高选择性、不可逆的新一代BTKi，能特异性地阻断BTK相关信号通路，同时不破坏血小板和免疫功能相关的其他重要信号通路，避免或减少肿瘤治疗中的相关不良反应。临床前研究表明，在健康人群中，阿卡替尼抑制Src家族激酶、诱导T细胞激酶（ITK）及其下游靶标PLCγ1的脱靶效应明显少于传统BTKi；避免或减少了传统BTKi的脱靶作用对CD20单抗ADCC与ADCP的抑制作用，使得阿卡替尼与CD20单抗联合可进一步增强疗效。

研究表明，阿卡替尼100mg每日两次给药，24小时BTK占有率高达95%以上，可持续占有BTK，进一步下调癌基因相关信号通路，显示出更高的临床活性^[3]。

阿卡替尼被纳入“北京普惠健康保”，国内部分患者可直接购药、报销

7月26日，由北京市医疗保障局、北京市地方金融监督管理局共同指导，由中国银行保险监督管理委员会北京监管局负责监督的普惠性商业健康保险“北京普惠健康保”正式发布。“北京普惠健康保”面向北京医保参保人，北京医保在保状态的参保人（含城镇职工、城乡居民等）仅用195元/年即可享受医保目录内外自付部分的百万级医疗保障。

其中，阿卡替尼被纳入“北京普惠健康保” 75种国外特药清单，可投保的适应证包括：1. 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）；2. 至少接受过一次其他药物治疗的复发难治性套细胞淋巴瘤(R/R MCL)。作为基本医保的有效补充，“北京普惠健康保”进一步提高了广大北京医保参保人员应对高额医疗费用负担的能力，使部分患者有机会从阿卡替尼中获益。

纵观全球，阿卡替尼应用愈加广泛，越来越多的患者因其获益

阿卡替尼是全球第二款获批的BTKi，也是目前全球5款上市的BTKi之一。该药的适应证包括CLL和MCL，分别在66个和32个国家获批，并且分别可在15个和10个国家报销。该药2021年H1销售额同比增长150%，为4.90亿美元，其中美国市场的销售额达到了4.45亿美元。阿卡替尼在中国正在进行针对CLL和MCL的III期临床试验。

专家点评

小分子靶向药物问世前，免疫化疗是CLL的标准治疗。首个BTKi的问世正改变着CLL的治疗格局。研究显示BTKi在一线和复发/难治性、年轻和老年、无不良遗传学危险因素和伴不良遗传学因素CLL患者中均显著优于传统免疫化疗，ORR和PFS均大幅度提升。

基于ELEVATE-TN III期研究之前取得的积极结果，美国NCCN指南已将阿卡替尼±奥妥珠单抗作为CLL患者一线治疗的首选推荐^[4]。BTKi与CD20单抗联合治疗探索是临床专家们关注的热点，ELEVATE-TN研究是迄今为止唯一证明与BTKi单药相比，BTKi与CD20联合治疗能够在PFS上取得获益的研究，相比一代BTKi抑制CD20单抗的ADCC和ADCP作用^[5]，阿卡替尼对CD20单抗的ADCC和ADCP无抑制作用^[6]提供了1+1>2的理论基础；同时，阿卡替尼因其高选择性，减少了脱靶相关的不良反应，为联合其他药物治疗提供了更多的选择。

可喜的是，作为海外特药，目前阿卡替尼又被纳入了“北京普惠健康保”，拥有北京医保的患者不出国门就可用到此药，并能享受报销，这就意味着阿卡替尼正在走进中国的临床，为中国CLL、MCL患者提供更多治疗选择，带来更多治愈希望！

参考文献

1.Jeff P Sharman et al. Acalabrutinib with or without obinutuzumab versus chlorambucil and obinutuzumab for treatment-naive chronic lymphocytic leukaemia (ELEVATE-TN): a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet 2020; 395: 1278–91.

2.Jeff P. Sharman et al. Acalabrutinib ± Obinutuzumab vs Obinutuzumab + Chlorambucil in Treatment-Naïve Chronic Lymphocytic Leukemia: ELEVATE-TN 4-Year Follow-up. 2021 ASCO#7509.

3.Byrd JC et al. Acalabrutinib (ACP-196) in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 2016; 374: 323–32.

4.NCCN Guidelines ChronicLymphocytic Leukemia/ Small Lymphocytic Lymphoma Version 2.2021.NCCN.org.

5.Da Roit et al., Ibrutinib interferes with the cell-mediated anti-tumor activities of therapeutic CD20 antibodies: implications for combination therapy. Haematologica 100, 77-86 (2015).

6. J. Golay, G. Ubiali, M. Introna, The specific Bruton tyrosine kinase inhibitor acalabrutinib (ACP-196) shows favorable in vitro activity against chronic lymphocytic leukemia B cells with CD20 antibodies. Haematologica 102, E400-E403 (2017).

责任编辑：Amiee
排版编辑：huajie