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伊布替尼联合维奈克拉治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）
王为教授：各位同道大家好，欢迎进入淋巴瘤微课。我是来自北京协和医院血液内科的王为大夫。
今天将与大家分享今年ASH会议上报告的关于伊布替尼联合维奈克拉治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）的数据更新。CLL的治疗已经进入新药时代，而能否停药成为新的问题，因此，固定疗程的治疗备受瞩目，今天为大家介绍两个固定疗程治疗的研究数据结果。
CAPTIVATE研究解读
CAPTIVATE研究是一项多中心II期临床研究，旨在探索伊布替尼联合维奈克拉（Ibr+Ven）一线治疗初治CLL/SLL的疗效。近期更新了MRD队列的研究数据，此队列共包括164名年龄＜70岁、体能状况评分＜2分、有治疗指征的初治CLL/SLL患者。
研究方法
入组患者接受3个周期的伊布替尼导入治疗，随后接受12个周期的Ibr+Ven（Ibr，420 mg/d，PO；Ven，剂量递增至400 mg/d，PO）治疗。12个周期Ibr+Ven治疗后评估uMRD（无法检测的微小残留病[MRD]，确定的uMRD定义为连续≥3个周期外周血[PB]和骨髓[BM]达到uMRD[8色流式细胞术，<10-4]）。确定uMRD的患者按1:1的比例随机接受安慰剂或伊布替尼治疗；不符合确定uMRD的患者按1:1的比例随机接受伊布替尼或Ibr+Ven治疗。
主要终点是确定uMRD患者的1年DFS率；DFS定义为无疾病进展或MRD复发。关键次要终点是uMRD率、根据iwCLL标准评估的疗效、无进展生存期(PFS)和不良事件(AE)。
基线特征及主要疗效结果
基线数据显示，大部分患者为高危患者，其中20%伴有17P-或TP53突变，17%伴有11q-，19%伴有复杂核型，60%伴有IGHV未突变。90%的患者完成了既定疗程治疗，在149例进入随机分组的患者中，58%的患者实现了确定的uMRD，42%的患者未达到确定的uMRD。
中位研究时间为31.3个月，在确定uMRD的患者中，安慰剂治疗组与伊布替尼治疗组的1年DFS率没有显著差异（如下图）。
未实现确定uMRD的患者，在研究期间无论是PB还是BM的uMRD率均持续好转，最终提高至57%（PB）和54%（BM）。所有随机分组的30个月PFS率均＞95%（见下表）。
3个周期的伊布替尼导入治疗后，90%的肿瘤溶解综合征（TLS）高风险患者转换为低中风险，82%的患者在未住院的情况下开始维奈克拉治疗。进一步的分析显示，无论患者基线疾病状态如何，均可以通过两药联合获得较高的MRD阴性率。
安全性结果
伊布替尼的中位治疗持续时间为28.6个月，维奈克拉为12个月。中位治疗29个月时，发生最多的3-4级AE依次为中性粒细胞减少、高血压、血小板减少和腹泻，均为常见的两药联合相关不良事件，未发生新的不良事件。
研究结论
Ibr+Ven作为一种每日一次给药的全口服非化疗方案，可以在初治CLL/SLL患者中获得较高的外周血或骨髓uMRD率，并且可以降低TLS风险。接受安慰剂维持治疗的患者与接受伊布替尼维持治疗的患者DFS无显著差异，Ibr+Ven在停药后也能为患者带来无治疗缓解。此外，所有患者30个月PFS率＞95%，侧面证实了两药联合方案的缓解深度。两药联合方案的安全性良好，未出现新的不良事件。
CLARITY研究解读
该研究探索了Ibr+Ven对于难治复发（R/R）CLL的疗效，研究共入组50例R/R CLL患者，排除了曾经接受过BTK抑制剂或BCL-2抑制剂治疗的患者。
研究方法
患者接受伊布替尼单药治疗2个月后加用维奈克拉（初始剂量为10 mg/d或20 mg/d，剂量递增至400 mg/d）。在第8、14、26个月评估成对PB和BM样本，使用>6色ERIC标准流式细胞术定量MRD（检出限10-5/0.001%）。第8个月时实现MRD4（PB和BM中MRD＜10-4）的患者将在第14个月停药；第14个月和第26个月实现MRD4的患者将在第26个月停药；第26个月尚未实现MRD4的患者将停用维奈克拉，单用伊布替尼。
研究方案于2019年1月进行更改，允许第26个月尚未实现MRD4的患者再接受12个月的维奈克拉治疗。
疗效结果
第38个月时，23例患者停止治疗，其中大部分（17例）患者因实现MRD4按计划进行停药；27例患者仍在接受至少一种药物的治疗，其中11例患者的疗效尚待评估。在仍接受治疗的27例可评估患者中，10例患者达到完全缓解（CR），3例患者达到完全缓解伴不完全血液学恢复（CRi），38个月总缓解率（ORR）为81%。而在26个月时，至少接受1种治疗的36例患者的ORR为91%。另有1例患者在第38个月后实现MRD4并且进行停药。在因实现MRD4而停药的18例患者中，有14例患者的MRD在38个月时仍<0.01%。
联合治疗一年后，患者总体的MRD缓解得到持续改善。第14个月时，40%的患者实现MRD4；第26个月时，48%的患者实现MRD4。在第38个月时评估为MRD4的患者中，分别有35%、70%和90%的患者在第6、12、24个月时实现MRD4。
该研究同时探索了治疗初期疾病消减速度与长期疗效的相关性。研究结果显示，第26个月时实现MRD4的患者，治疗前4个月的疾病消减速度最快，中位log CLL消耗为2.9（0.2-4.8）；在第4-8个月时疾病消减速度有所减缓，中位log CLL消耗为1.1（0.1-2.9）。第26个月时未实现MRD4的患者，第4个月中位log CLL消耗为1.4，第4-8个月中位log CLL消耗为0.7，之后每年的中位log CLL消耗＜0.5。
安全性结果
除1例患者发生生化TLS外，其它AE均为轻度和/或可控，最常见的AE为中性粒细胞减少。另外，该研究报告了2例疑似非预期的严重不良事件，分别为腹痛和天疱疮，研究共发生44例严重不良事件。
结论
CLARITY研究结果显示，治疗38个月时，虽然MRD4患者按计划停止治疗，但是Ibr+Ven两药联合治疗的疗效依然存在。另外，联合治疗初期的疾病消减速度对长期疗效存在很高的预测性，联合治疗初期未实现疾病快速清除，并且12个月后MRD仍然阳性的患者，其疾病呈长期稳定或缓慢缓解状态，与伊布替尼单药治疗情况一致。
以上两项研究显示：伊布替尼联合维奈克拉可为CLL/SLL患者提供持久缓解，而且随着时间的推移缓解深度不断提高。另外，两药联合方案因前期存在伊布替尼单药的导入治疗期，可以降低TLS的发生率。因此，伊布替尼和维奈克拉将为CLL/SLL患者带来新的固定疗程的治疗模式。
这期淋巴瘤微课就到这里，谢谢大家！
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