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刘强教授：从晚期到早期，OlympiA研究报道奥拉帕利给gBRCA突变早期乳腺癌提供更高治愈机会！

2021年06月16日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，OlympiA研究作为LBA1重磅发布，奥拉帕利成为gBRCA突变早期乳腺癌的首个靶向精准疗法，有望改变早期乳腺癌治疗格局。2021年6月12日，阿斯利康第十六届“经典全程得领未来”乳腺癌高峰论坛上，中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授就“2021 ASCO gBRCAm早期乳腺癌精准治疗进展”做了精彩报告。会后，【肿瘤资讯】对刘强教授进行专访，对OlympiA研究的数据解读，研究的价值和意义，及未来探索方向等问题做出深度分享。

2021 ASCO gBRCAm早期乳腺癌精准治疗进展

BRCA1/2基因突变使乳腺癌风险提高5倍。BRCA突变可导致同源重组修复通路缺陷（HRD），DNA损伤修复受损而使得肿瘤几率增加。而PARP抑制剂则可通过“合成致死”效应而导致BRCA突变肿瘤细胞死亡。奥拉帕利引领了针对BRCA的精准治疗，其在BRCA突变多种实体瘤中均取得优异疗效，先后10次成功登顶国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》。2017年，OlympiAD研究中，奥拉帕利对比化疗治疗接受过化疗或内分泌治疗的gBRCA突变晚期乳腺癌，两组的中位无进展生存期（PFS）分别是7.0个月 vs 4.2个月（HR=0.58，P＜0.001），客观反应率（ORR）更是提高了一倍到60%，因而获批适应证。2021年ASCO 公布的OlympiA研究则将奥拉帕利的应用向早期乳腺癌推进了一大步。

这是一项Ⅲ期多中心随机安慰剂对照研究，1836例高危gBRCA1/2突变/HER2-早期乳腺癌患者，局部治疗及辅助/新辅助治疗后，1:1随机接受奥拉帕利或安慰剂治疗1年，主要终点为无浸润性疾病生存（iDFS），次要终点包括无远处疾病生存（DDFS），总生存（OS），BRCA1/2相关癌症发生率，生活质量和安全性。

奥拉帕利组和安慰剂组的3年iDFS率分别是85.9% vs 77.1%（HR=0.58，P＜0.0001），绝对iDFS获益达到8.8%（图1）。两组3年DDFS分别是87.5% vs 80.4%（HR=0.57），绝对获益达到7.1%（图2）。两组3年OS率分别是92.0% vs 88.3%（HR= 0.68，P=0.024），OS表现出获益趋势（图3）。

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图1研究的 iDFS分析

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图2 研究的DDFS分析

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图3 研究的OS分析

奥拉帕利不良事件（AE）与已知一致。两组≥3级不AE发生率分别是24.3% vs 11.3%，严重AE发生率8.7% vs 8.4%，导致永久停药的AE发生率分别是9.9% vs 4.2%，导致死亡的AE发生率分别是0.1% vs 0.2%，显示出可控的安全性。奥拉帕利对患者生活质量无显著影响。

总体而言，OlympiA入组的高危HER2-/gBRCA突变患者，经过标准治疗后依旧有较高的iDFS和DDFS风险。局部治疗和新辅助/辅助化疗后，1年的奥拉帕利辅助治疗显著提高iDFS和DDFS。奥拉帕利组发生死亡事件的患者数更少，但在中位随访仅2.5年时，OS获益尚没有达到第一次中期分析时预设的显著性水平（P＜0.01），盲态随访还将继续。奥拉帕利安全性良好，AE可控，不影响整体患者报告的生活质量。基于OlympiA研究结果，可以预期gBRCA1/2基因检测将成为早期HER2阴性乳腺癌的重要生物标志物。

刘强

教授、主任医师、研究员、博士生导师

中山大学孙逸仙纪念医院外科主任

逸仙乳腺肿瘤医院执行副院长、乳腺外科主任

中南大学湘雅医学院七年制临床医学专业毕业

新加坡国立大学医学院外科博士

哈佛大学Dana Farber癌症中心讲师

ESO-ESMO年轻乳腺癌国际共识专家组成员

日本京都乳腺癌共识专家组成员

亚洲乳腺癌协作组成员

中国肿瘤临床学会乳腺癌专业委员会常务委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员

中国抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会常务委员

广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会候任主任委员

广东省医学会外科分会乳腺疾病学组组长

专家点评

奥拉帕利显著提高治愈机会，成为高危gBRCA突变早期乳腺癌患者治疗的强力武器

刘强教授：BRCA基因突变患者发病年龄比较轻，疾病分级更高，但是大多数研究显示在经过充分的治疗之后，BRCA患者预后并不亚于无BRCA突变患者。BRCA突变患者还存在许多未被满足的临床需求，尽管已知BRCA突变存在，有PARP抑制剂这样有效的靶向药物，但是如何选择合适的用药患者一直不清楚。PARP抑制剂治疗晚期gBRCA突变患者获得了PFS的延长和客观反应率（ORR）的提高，但是能不能应用于早期患者，早期患者中应该用于新辅助还是辅助治疗，是否应该用于高危患者，比如新辅助治疗未达到完全病理缓解（pCR）的患者，一直是还没有答案的问题。今年ASCO上公布的OlympiA研究就回答了相关问题。该研究将PARP抑制剂从晚期向早期应用推进了一大步。早期高危患者要强调尽可能提高治愈率，因为一旦复发转移就几乎不可治愈。在提高治愈率方面，PARP抑制剂提供了非常有效的强力武器，因此PARP抑制剂在BRCA突变早期患者中极具治疗潜力。

BRCA突变患者应用奥拉帕利获益显著，OlympiA研究具有巨大价值

刘强教授：这项研究影响重大。OlympiA研究作为2021 ASCO的LBA公布，并同期发表在《新英格兰医学杂志》，反映了该研究的重要性。之前BRCA突变检测有助于预测对侧乳腺癌、卵巢癌、和保乳术后同侧复发风险，而在治疗上并没有相应的指引，这一直是困扰着患者和临床医生的问题。OlympiA结果的公布把针对BRCA突变的有效靶向药物推向了早期，尽管仅进行了3年左右随访，但是结果非常惊艳，iDFS和DDFS得到显著提高。研究提醒我们，对于早期高危BRCA突变患者，PARP抑制剂是非常有效的选择。

研究是在2014年开始入组的，在今天很多治疗已经有了一些改变，比如说早期三阴性乳腺癌（TNBC）新辅助治疗后未达到pCR的患者，术后卡培他滨强化辅助治疗可以提高患者的治愈几率。如果患者携带BRCA突变，到底应该使用卡培他滨还是PARP抑制剂？我认为奥拉帕利应该比卡培他滨更有效，是高危BRCA突变TNBC患者加强辅助治疗的更佳选择，其原因有三：

首先，在奥拉帕利对比化疗治疗晚期患者的OlympiAD临床研究中，化疗组42%的患者使用了卡培他滨，PFS仅为4.2个月，而奥拉帕利的PFS达到7个月以上，ORR也显著提高，提示在BRCA突变患者中，PARP抑制剂的有效性高于卡培他滨。

第二，2019年报道一项小样本研究，PARP抑制剂单药用于早期BRCA突变TNBC患者的新辅助治疗， 24周的pCR率高达50%左右，今年ASCO会议报道更大样本的NEOTALA研究，pCR率同样接近50%，而卡培他滨单药新辅助化疗pCR率不可能达到50%，因此可以间接来推论PARP抑制剂在BRCA突变患者的疗效优于卡培他滨。

第三，PARP抑制剂是靶向治疗，和化疗完全不一样。化疗耐药后往往是多药耐药，如果新辅助化疗对蒽环类和紫杉类效果不那么好，没有达到PCR，卡培他滨的疗效同样有限。而靶向药物奥拉帕利的作用机制完全不一样，化疗药物耐药后可能敏感性依旧保持，所以综合来说，PARP抑制剂对BRCA突变早期乳腺癌患者的效果应该优于卡培他滨。

研究同时入组了不到20%的激素受体（HR）+/HER2-、淋巴结转移数目≥4的高危患者，此类患者同样有明显获益的趋势。但是该研究一开始主要入组TNBC患者，一年半之后才改为可以入组HR+患者，每组的HR+患者只有160例左右，3年随访时间还没有把这部分患者的复发高峰包括进去，所以尽管这部分患者具有良好的获益趋势，但样本量太小，随访时间太短，目前还无法得到让人非常信服的证据，尤其对于这部分患者来说，CDK4/6抑制剂加强辅助治疗也是有效的选择之一。但是大家一致认同奥拉帕利对于BRCA突变患者是非常有效的药物，对于新辅助未达到pCR，以及高危患者的辅助治疗都具有良好的前景和价值。

精准检测是精准治疗的基础，合理扩大获益人群是未来探索方向

刘强教授：如何提高高危早期患者的治愈率是大家始终关心和不断探索的问题。PARP抑制剂从晚期进入早期令人鼓舞，早期患者将有更高治愈率，拥有了更为有效的治疗选择。同时BRCA突变患者数量较少，而具有PALB2、ATM等HRD相关基因突变或BRCA低表达可能同样对于PARP抑制剂敏感。如果能够进行更精准的多基因检测，将有助于拓展获益人群。例如TBCRC 048研究就显示gPALB2突变患者使用奥拉帕利的ORR可以达到80%，而体细胞BRCA1/2突变患者的ORR也可以达到50%，表明PARP抑制剂的适应证将来不只是gBRCA突变，希望适应证能够进一步拓宽，使更多患者获益。

我们中心目前的研究发现部分药物可以显著降低BRCA表达，人为造成BRCA相关功能缺失，使之获益于PARP抑制剂，因此人为诱导BRCA功能缺失将是未来探索方向。另外还可以探索PARP抑制剂是否可以用于gBRCA突变携带者的预防。因为OlympiA研究中，奥拉帕利显著降低了卵巢癌等第二原发癌的发生率，所以奥拉帕利可能可用于gBRCA突变携带者的癌症预防，这需要更大样本的研究和更长的随访来告诉我们确定性结果。

综上所述，对于奥拉帕利的期待：

第一，希望适应证更广，能够让更多携带BRCA突变的人获益，包括胚系突变患者的肿瘤预防。

第二，能够拓展到无BRCA突变但是有HRD的患者，甚至人为诱导BRCA缺陷的患者中，这样可以大大提高药物应用价值和获益人群。

第三，药物的应用有赖于精准检测，规范化基因检测和高危人群的筛选是达到药物有效性最大化的关键。希望有更多患者获益，但是又尽可能不给更多患者带来治疗副作用，所以规范化基因检测非常重要。欧美国家对NCCN指南指定人群的基因检测率也不足50%，如果中国能够推广检测，以及HRD的检测如果能够进入相应人群的医保，能够极大提高检测率，增加获益人群，推广好检测是药物良好应用的前提。

责任编辑：Jo
排版编辑：Myrna