晚期前列腺癌经去势/抗雄治疗后，即使雄激素维持去势水平，病情仍无法控制，则称为去势抵抗前列腺癌（CRPC）。新型雄激素受体（AR）抑制剂（阿比特龙/恩扎卢胺）与化疗（多西他赛/卡巴他赛等）是转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）的标准治疗方案。而随着TOPARP、PROfound、GALAHAD等研究相继取得阳性结果，PARP抑制剂也成为mCRPC治疗的生力军。
此外，晚期癌症患者由于癌痛、器官机能下降等原因，生活质量往往不高。因此，除了疾病客观缓解之外，患者主观生活质量的改善，也是临床研究中重要的评估指标之一。今年9月份的ESMO会议上，以e-POSTER的形式报道了GALAHAD研究的健康相关生命质量(HRQoL)结果，今天我们邀请了上海交通大学医学院附属瑞金医院的徐丹枫教授，为我们对该研究结果进行深度解读。
上海交通大学医学院附属瑞金医院泌尿外科科主任
中国医师协会上海泌尿外科医师分会副会长
中国医师协会男科分会常委
中国整合医学泌尿外科专业委员会副主委
中国医师协会前列腺健康与咨询专家委员会副主任委员等。
泌尿系各种疾病的微创治疗，擅长机器人及腹腔镜治疗复杂泌尿系统肿瘤及功能保护性手术。
主持国家自然科学基金3项，以第一或通讯作者发表SCI论文60余篇，获国家专利6项，主编专著4部，副主编专著2部。先后获得国家科技进步二等奖1项，军队医疗成果一、二、三等奖各1项，上海市科学技术成果奖1项，上海市医学科技一等奖1项、三等奖1项。
既往结果回顾
PARP抑制剂应用于前列腺癌的理论基础
同源重组修复（HRR）缺陷是PARP抑制剂发挥作用的基础，对此，我们不再过多重复。既往研究显示，在大量肿瘤患者中评估20个DNA修复相关基因，在692例mCRPC中82例患者(11.8%)检出致病胚系突变；相对而言，499例局部晚期患者的检出率仅4.6%，而53105例非前列腺癌人群中，胚系DDR突变率更低，仅仅为2.7%[1]。而在中国人群中的研究数据显示，中国前列腺癌患者胚系DDR致病突变率为9.8%(评估18个DNA修复相关基因)；无论mCRPC或局部高危/极高危患者，BRCA2基因胚系突变频率均最高[2]。因此，有一定比例的mCRPC患者会对PARP抑制剂敏感。
PARP抑制剂应用于前列腺癌的既往研究结果
目前，奥拉帕利、尼拉帕利均有研究抵达主要终点。在TOPARP-B研究中，奥拉帕利治疗DDR基因突变的mCRPC患者，综合缓解率(包括影像学缓解、PSA下降≥50%、或CTC计数减少，其中影像学缓解率为20%、影像学/ PSA缓解率为34.8%)达46.7%[3]。在PROfound研究中，奥拉帕利治疗HRR突变mCRPC患者，PFS和ORR均优于恩杂鲁胺或阿比特龙[4]。
而此次我们要介绍的GALAHAD研究，是一项评估尼拉帕利单药治疗经前线含紫杉类化疗和抗雄激素治疗失败后的双等位基因DRD (DNA-repair defects，DNA修复缺陷)的mCRPC患者的Ⅱ期开放标签研究。入组患者均携带BRCA胚系突变或DRD双等位基因突变。DRD基因除了BRCA外，还包括ATM、FANCA、PALB2、CHEK2、BRIP1、HDAC2。
此前在2019年ESMO和2020年ASCO GU上公布的数据显示：在BRCA突变患者中，41%达到客观缓解(其中3% CR，38% PR)，50%达到PSA缓解；在非BRCA突变患者中，仅9%达到客观缓解(其中无CR，9% PR)，3%达到PSA缓解[5]。基于GALAHAD研究结果，FDA授予尼拉帕利突破性疗法认定，用于治疗携带BRCA1/2突变，接受过紫杉醇类化疗和雄激素受体靶向疗法的mCRPC患者。
生活质量数据
今年ESMO会议中，报告的是GALAHAD研究最终分析中健康相关生命质量(HRQoL)结果[6]，该结果为预先设定的研究终点之一。
研究方法
在完成了基线评估和至少一次后线评估的患者中评估患者报告结局(PROs)。所有PROs在基线以及第3、5、7个周期进行，随后每3个周期进行一次，直到治疗结束。
现有的FACT-P和BPI-SF分析是基于基线和3、5、7、10周期的PROs数据进行的。FACT-P，即Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate，前列腺癌治疗的功能性分析，该评估量表涵盖了患者自我报告的身体功能状态、幸福感和前列腺癌相关症状的评估，体现了患者的综合生存质量。BPI-SF，即Brief Pain Inventory Short Form，简明疼痛量表-简短模式，该量表可快速评估疼痛的严重程度及其对身体功能、生活质量的影响，侧重评估癌痛及影响。
研究者使用重复测量的混合模型，对BRCA、非BRCA两类患者的HRQoL相对基线的变化值进行比较，患者被分类为：改善、稳定、恶化，区分的标准如下表所示。
表一：FACT-P及BPI-SF变化值定义表
使用非 BRCA 队列作为参考类别，使用广义估计方程计算了HRQoL 改善的优势比(OR)；使用Kaplan-Meier方法评估了FACT-P及BPI-SF疼痛强度及干扰分量表首次恶化时间的中位值。
在223名意向治疗人群(ITT)中(BRCA,n=142;non-BRCA,n=81)，221人完成了基线与至少一次后线HRQoL评估；BRCA队列中，84%-98%的患者完成从基线到第10个周期的完整PRO评估；非BRCA队列中88%-100%的患者完成从基线到第10个周期的完整PRO评估。
从患者基线数据来看，两组患者基线数据相仿，具备可比性。
从FACT -P的变化趋势来看，患者的生存质量得以改善。其中BRCA突变患者明显优于non-BRCA突变的患者。
从BPI-SF的变化趋势来看，患者疼痛强度得以控制，疼痛对患者生活的干扰也部分减少。
图1：FACT-P总分及BPI-SF疼痛强度、干扰分数相对基线的变化趋势
对比BRCA及非BRCA突变两个队列，我们可以发现，BRCA队列的患者，无论是FACT-P分数还是BPI-SF评估的疼痛情况，均不同程度上优于非BRCA队列。
图2：BRCA突变状态区分的HRQoL相对基线的变化
将各HRQoL参数的首次恶化时间绘制KM曲线后，研究者发现，BRCA患者的FACT-P总分首次恶化时间更长(分别为8.31个月和3.71个月)。但疼痛强度和干扰程度的首次恶化时间区别不明显。
图3：BRCA突变状态区分的HRQoL参数 KM曲线
关键结论
在GALAHAD的最终分析中，尼拉帕利改善或维持了晚期mCRPC患者的整体生存质量，包括FACT-P、疼痛强度和疼痛干扰，在BRCA基因突变的患者中尤为显著。
总的来说，BRCA队列中的FACT-P改善，而非BRCA队列中的FACT-P维持不变。这与此前GALAHAD研究报道中， BRCA队列客观响应率更高(41%达到客观缓解)，non-BRCA队列的客观响应率较低(仅9%达到客观缓解)，是相吻合的。肿瘤的消退，必然带来生存质量的全面改善。
在疼痛控制方面，BRCA和非BRCA患者的疼痛强度和疼痛干扰评分均显著减少。非BRCA患者从尼拉帕利治疗中获益较少，多数患者未达到客观缓解的标准，但肿瘤负荷仍有所减少或稳定，从而控制疼痛的恶化。遗憾的是，由于GALAHAD研究是单臂实验，我们无法排除安慰剂效应带来的干扰。
展望未来
Galahad是亚瑟王传说中的最强圆桌骑士，是注定找到“圣杯”之人；而“圣杯”在宗教典籍中，则被描述为可治愈一切疾病的圣物。对GALAHAD研究而言，我们已经欣喜地看到，尼拉帕利单药在BRCA突变的mCRPC患者中取得了不俗的客观响应率，同时能够大幅改善患者生存质量。正如Galahad历经磨难才取得圣杯一样，GALAHAD研究仅仅是PARP抑制剂用于mCRPC治疗的开始。优化biomarker选择，与其他治疗手段联合，都有多个临床研究正在开展，让我们共同努力，与GALAHAD一起找到真正的圣杯。
[1] N Engl J Med. 2016 Aug 4;375(5):443-53.
[2] Eur Urol. 2019 Sep;76(3):280-283.
[3] Mateo J, et al. Lancet Oncol. 2020;21(1):162-174.
[4] de Bono J, et al. N Engl J Med. 2020;382(22):2091-2102.
[5] Smith MR, et al. ESMO2019 LBA50；ASCO GU 2020
[6] Smith MR, et al. ESMO2021 e-Poster 582P
排版编辑：Frank
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