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【JCO】铂类 vs 卡培他滨：新辅助化疗病灶残留（non-pCR）三阴性乳腺癌术后辅助谁与争锋？

2021年06月14日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

乳腺癌发病率已跃居恶性肿瘤之首，而三阴性乳腺癌（TNBC）作为恶性程度最高预后最差的类型一直备受关注。新辅助化疗进一步提高了早中期TNBC患者的术后生存率，对于新辅助化疗未达病理完全缓解（pCR）的TNBC患者，卡培他滨一直是辅助治疗标准方案，而理论上对于TNBC敏感度较高的铂类药物是否能挑战卡培他滨的地位用于此类患者的术后辅助治疗？近日发布于Journal of Clinical Oncology的研究结果^[1]表明与卡培他滨相比，铂类药物并不能改善新辅助未达pCR的TNBC患者的预后，且不良事件发生率更高，卡培他滨依然是此类患者术后辅助的首选方案。

背景

三阴性乳腺癌(TNBC)在浸润性乳腺癌中占比约15%，因缺乏雌激素受体和人表皮生长因子受体-2（HER2）表达，TNBC不仅更具侵袭性，治疗也更为棘手。新辅助化疗（NAC）是减少复发提高生存率的有效手段，约40%的TNBC患者在给予含蒽环和紫杉烷类药物NAC后可达到完全病理缓解（pCR）；NAC术后有残留侵袭性疾病（RD）的患者则面临较高复发风险，其3年无事件生存率（EFS）仅为60%~70%。对于此类患者，CREATE-X研究表明术后予以6-8个周期的卡培他滨辅助治疗能有效提高患者的无浸润性疾病生存率（iDFS）和总生存期（OS），这一研究也奠定了卡培他滨用于此类患者术后辅助的核心地位。

根据PAM50分子分型（GEP）标准，TNBC属于基底样乳腺癌（BLBC）亚型，该亚型的分子表型和基因组表达和BRAC1/2突变乳腺癌具有很多相似性，理论上二者因为自身DNA修复缺陷因而对铂类化疗药反应强烈，临床前模型也证实TNBC对顺铂具有高度敏感性。此外，90%的TNBC具有p53突变，这一特征也决定了大多数TNBC可能更容易被铂类化疗药诱导凋亡，部分临床研究发现在含有蒽环和紫杉烷的NAC方案中加入铂类化疗药能提高TNBC患者pCR。那么对于术前实施NAC未能达pCR的TNBC患者，含铂方案辅助化疗方案是否能够挑战卡培他滨标准方案的地位？近日发表于Journal of Clinical Oncology的研究结果表明与卡培他滨相比，铂类药物并不能改善新辅助未达pCR的TNBC患者的预后，且不良事件发生率更高，卡培他滨依然是此类患者术后辅助的首选方案。

方法

EA1131研究(临床研究注册号:NCT02445391)是一项随机非劣效性对比临床试验，研究入组条件包括II~III期TNBC，术前接受过含蒽环和紫杉烷类药物NAC等，NAC后病灶存留定义为术后病理提示连续性浸润性病灶≥1cm，≥20%有核细胞为恶性等。患者术后随机分配至卡培他滨或铂类化疗组，前者剂量为1000 mg/m²，每日2次，d1-d14，21天为1个周期，共给予6个周期，铂类方案为顺铂75 mg/m²或d1使用卡铂AUC 6，21天为一周期，共4个周期，并根据患者实际情况予以放疗。研究主要终点为基底样细胞TNBC患者的iDFS，并根据临床分期(II期或III期)、残余肿瘤大小(1~3cm和＞3 cm)、铂类药物和新辅助蒽环类药物暴露史以及是否进行放疗进行分层分析。

图1. 研究设计

结果

入组患者人口统计学和临床特征

2016年6月至2021年3月期间共入组410例患者，其中基底样细胞TNBC患者为308例(78%)，这部分患者也是主要分析人群，各组的人口统计学及临床特征具有较好的平衡。大多数患术前分期为cT2和cN0/N1，残留病灶以ypT1-2N0为主，残留病灶中位直径2.5 cm（1.6~4.1 cm)。铂类化疗组接受卡铂和顺铂比例分别为88%和12%。第5次中期分析时因为铂类对比卡培他滨的风险比（HR）未达预先设定临界值，且铂类化疗组3级以上不良事件发生率更高，临床试验数据监察委员会建议终止该研究。

铂类相较卡培他滨未达主要终点差异设定值

在20个月的中位随访期内，308例基底样细胞型TNBC患者发生了120例iDFS事件，含铂化疗组3年iDFS率为42% (95% CI 30~53)，卡培他滨治疗组为49% (95% CI 39~59)。两组的HR为1.06 (95% CI 0.62~1.81)。

含铂化疗组的3年无复发生存（RFS）率为46% (95% CI 35~57)，卡培他滨组为49% (95% CI 39~59) (HR= 0.99，95% CI 0.67~1.45)。

含铂化疗组的3年OS率为58% (95% CI 45~68)，卡培他滨组为66% (95% CI 56~74) (HR=1.13, 95% CI 0.71~1.79）。

88例非基底样细胞TNBC患者共发生了24例iDFS事件，其中含铂化疗组的3年iDFS为46% (95% CI 25~65)，卡培他滨组为69% (95% CI 45~83)，HR为1.94 (95% CI 0.69~5.45)。

基底样细胞型TNBC患者相较于非基底样细胞型TNBC患者相比iDFS数据更差(HR=1.71，95% CI 1.10~2.67)。

表1.两组疗效终点数据

图2. 两组Kaplan-Meier生存曲线

含铂化疗组3级以上不良事件发生率更高

卡培他滨组常见的不良反应包括骨髓抑制、恶心、腹泻和手足综合征，含铂化疗组最常见的不良事件为骨髓抑制和恶心呕吐，但后者3/4级（贫血和白细胞减少）毒性反应更常见（26% VS. 15%）。

讨论

乳腺癌发病率已跃居恶性肿瘤之首，而TNBC作为乳腺癌恶性程度最高预后最差的病理类型一直是临床医师关注的重点。新辅助化疗进一步提高了早中期TNBC患者的术后生存率，但TNBC的pCR率不足50%，对于大部分予以NAC未达到pCR的TNBC患者，如何通过术后辅助治疗进一步降低复发率延长生存期显得格外重要。对于未能达到pCR的TNBC患者，卡培他滨一直是标准术后化疗方案，因为CREATE-X研究数据显示卡培他滨相较于标准治疗能有效延长患者的5年DFS率（74.1% vs 67.6%）和5年OS率（78.8% vs 70.3%）^[2]。尽管理论上TNBC对铂类化疗药具备高度敏感性，但很遗憾EA1131的结果表明对于未达pCR的TNBC患者含铂辅助化疗对iDFS的改善无法优于卡培他滨，且安全性更差，3级以上不良事件发生率更高，卡培他滨辅助治疗标准方案的地位依然无法动摇。

对于这一结果有几个可能的解释。首先许多研究均表明对于转移性TNBC患者，铂类药物并未表现出特别突出的疗效，在III期TNT试验中随机予以转移性TNBC患者卡铂或者紫杉醇治疗，结果提示合并种系BRCA1/2突变的患者对卡铂的应答率更高，而非BRCA1/2突变的患者卡铂的疗效未优于紫杉醇，包括基底样细胞型以及合并其他同源重组修复缺陷(HRD)的患者。有学者认为这是因为转移性TNBC患者的BRCA1/2基因甲基化水平更低因而对铂类反应更差。在NAC后未达pCR依然存留病灶的TNBC患者，其肿瘤细胞在基因表达和表观遗传修饰上已经和转移性TNBC类似，因此可能对铂类的反应性也较低。

EA1131中研究出于快速优化治疗并降低药物毒性的考虑重点选择了复发风险最高的患者（78%为基底样细胞型）以及NAC后残留病灶的患者。此类患者不论接受何种方案的辅助化疗均面临较高的复发风险，这是由于疾病本身生物学特性所决定的。CREATE-X9研究纳入的所有患者全部为亚洲人种，而EA1131研究中70%的患者为白人，20%为黑人，10%为西班牙裔，人种差异也是不可忽略的因素之一。

EA1131研究结果表明与卡培他滨相比，铂类药物并不能改善NAC未达pCR的基底样细胞型TNBC患者的预后，且患者耐受性更差，卡培他滨依然是此类患者术后辅助的标准化疗方案。该研究还表明无论予以何种方案辅助化疗，整体组群的3年iDFS率都低于预期，这也强调对此类患者进一步探索更优治疗方案的必要性。

参考文献

1、Ingrid A. Mayer, et. al,Randomized Phase III Postoperative Trial of Platinum-Based Chemotherapy Versus Capecitabine in Patients With Residual Triple-Negative Breast Cancer Following Neoadjuvant Chemotherapy: ECOG-ACRIN EA1131; [J]J Clin Oncol，2021 Jun 6;JCO2100976

2、Kassidy Beyerlin, et. al, The adjuvant use of capecitabine for residual disease following pre-operative chemotherapy for breast cancer: Challenges applying CREATE-X to a US population; [J]J Oncol Pharm Pract,2020,5,1078

责任编辑：Jo
排版编辑：Jo