住院医师 医学博士
南京医科大学附属妇产医院（南京市妇幼保健院） 乳腺病科
毕业于南京医科大学（江苏省乳腺疾病诊疗中心）；江苏省住院医师规范化培训基地（江苏省人民医院）首届、第三届优秀住院医师；主持校级创新课题一项、在申实用新型专利两项；以第一作者发表SCI及核心论文多篇；专业方向：乳腺良恶性疾病的基础与临床转化研究。
三阴性乳腺癌（TNBC）作为一种特殊的乳腺癌类型，雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）以及人表皮生长因子受体2（HER2）表达均为阴性，约占所有乳腺癌的15-20%，显著特征为发病年龄低、侵袭性强、预后差、易复发转移等。由于缺乏明确有效的作用靶点，TNBC的治疗方式以传统化疗为主，早期术后复发风险高，晚期患者生存期短、耐药性强，这也成为当下TNBC的治疗难点和研究热点。
目前，实体瘤免疫治疗的临床研究已取得重大突破，证实免疫治疗能够有效延长肿瘤患者的生存时间。TNBC与其他乳腺癌亚型相比，遗传不稳定性高、拷贝数改变和结构重排的模式更为复杂。同时，TNBC也具有更高的免疫原性，如肿瘤突变负荷大、浸润性淋巴细胞比例高、PD-L1阳性比例高等，提示TNBC更有可能从免疫检查点抑制剂（ICIs）的治疗中获益。
目前，有关TNBC免疫治疗的临床试验已在国内外全面展开，包括单药治疗、联合治疗，并涉及早期新辅助治疗、晚期解救治疗等多个研究领域。
一、初现曙光：mTNBC的晚期解救治疗
1. 单药治疗
证据较为充分的PD-1抑制剂帕博利珠单抗（Pembrolizumab）单药数据主要来自于KEYNOTE系列临床试验，Ib期KEYNOTE-012研究显示，27例疗效可评估的TNBC患者的客观缓解率（ORR）为18.5%。因此，研究者进一步开展了II期KEYNOTE-086研究，该研究A队列纳入既往接受蒽环类或紫杉类化疗的患者，其中43.5%患者既往接受了三线及以上治疗，B队列纳入初治PD-L1 CPS＞1的mTNBC患者。结果显示，A队列和B队列的ORR分别为5.3%和21.4%。遗憾的是，后期开展的III期KEYNOTE-119研究（纳入既往接受1-2种系统性治疗的mTNBC患者）的初步分析显示，Pembrolizumab单药并未改善各个PD-L1 CPS亚组的生存获益。同时，针对阿替利珠单抗（Atezolizumab）的NCT01375842试验和针对阿维鲁单抗（Avelumab）的JAVELIN试验也获得了相类似的结论。
虽然TNBC对ICIs应答率高于其他类型乳腺癌，ICIs单药治疗也表现出一定的抗肿瘤活性，但其疗效依然十分有限。后续研究发现，免疫治疗联合化疗、放疗、靶向治疗，乃至不同ICIs间的交互协同，在mTNBC治疗中已能带来更优的选择。
2. 联合治疗
mTNBC患者免疫联合治疗的数据主要来自于IMpassion130研究和KEYNOTE系列研究。关键性的IMpassion130研究将mTNBC患者分配接受白蛋白紫杉醇+Atezolizumab或安慰剂一线治疗。总人群中，Atezolizumab组和安慰剂组的中位无进展生存期（PFS）分别为7.2个月和5.5个月（P=0.002），在总人群中，研究未达到总生存（OS）终点（21.3个月 vs 17.6个月，P=0.08）；然而，在PD-L1阳性人群中，与安慰剂组相比，白蛋白紫杉醇+Atezolizumab联合治疗可改善患者OS（25个月 vs 15.5个月，HR=0.62）。因此，美国食品药品监督管理局（FDA）批准白蛋白紫杉醇+Atezolizumab用于PD-L1阳性mTNBC的一线治疗。2021ASCO会议摘要披露了IMpassion130研究中肿瘤微环境（TME）和Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇的活性研究，结果显示：在PD-L1 IC +患者中，通路分析发现增殖/ DNA 损伤修复（基底样肿瘤特征）和血管生成/ ER 反应（管腔雄激素受体LAR /间充质MES 肿瘤较高）分别与PFS的改善和降低有关。PD-L1 IC +免疫炎症性肿瘤和 PD-L1 IC + BLIA 肿瘤表现出最高的CIT敏感性，而LAR肿瘤可能对CIT具有耐药性。同时，2021 CSCO BC指南更新也将TNBC辅助/新辅助治疗从HER2-乳腺癌中独立出来，并将白蛋白紫杉醇+Atezolizumab列为2A类证据，作为mTNBC解救治疗的II级推荐方案。
在KEYNOTE-012/-086/-119研究中，Pembrolizumab单药表现出令人期待的疗效和可管理的安全性。KEYNOTE-355研究共入组847例未经治疗的局部复发不能手术或mTNBC患者，分别接受Pembrolizumab联合化疗（白蛋白紫杉醇，紫杉醇或吉西他滨联合卡铂）或安慰剂联合化疗作为一线治疗。在预先设定的KEYNOTE-355期中分析中，Pembrolizumab联合化疗在PD-L1 CPS≥10、且既往未经治疗的局部复发性不可手术或mTNBC患者中，较单独化疗显著改善PFS（进展或死亡HR 0.65；95%CI 0.49-0.86；P=0.0012）。2020 SABCS 会议报道了该研究的其他疗效终点，Pembrolizumab联合化疗能够改善mTNBC患者的PFS，且与伴随化疗方案无关。对于ORR、DCR和DOR终点，观察到联合治疗改善PD-L1阳性患者疗效的趋势，进一步支持了Pembrolizumab联合化疗作为mTNBC一线治疗的选择。
对比IMpassion130研究的单一化疗方案，KEYNOTE-355入组方案包括白蛋白紫杉醇、紫杉醇、吉西他滨/卡铂，更为符合临床医师选择。随后，紫杉醇单药对比联合Atezolizumab的IMpassion131研究，卡铂+吉西他滨或卡培他滨单药对比联合Atezolizumab的IMpassion132研究陆续开展，然而IMpassion131结果显示，在PD-L1阳性人群中，Atezolizumab联合紫杉醇并没有显著降低患者的疾病进展和死亡风险。同时，无论是在PD-L1阳性人群还是在总人群中，中期OS结果都更支持紫杉醇+安慰剂的组合。KEYNOTE-355纳入了根治性治疗完成至疾病复发≥6个月的mTNBC患者，IMpassion130纳入了根治性治疗完成至疾病复发≥12个月的mTNBC患者；KEYNOTE-355使用22C3检测的CPS定义PD-L1阳性，IMPassion130使用SP142检测的IC 1%定义PD-L1阳性。无论如何，IMpassion130研究和KEYNOTE-355研究都已经证实了ICIs联合化疗方案在PD-L1阳性人群mTNBC一线治疗的有效性。
此外，化疗序贯免疫治疗用于mTNBC在II期TONIC研究中得到证实。mTNBC患者首先接受诱导化疗（多柔比星、顺铂、环磷酰胺、放疗或无化疗），序贯3周期纳武利尤单抗（Nivolumab）治疗。与无诱导化疗（17%）相比，多柔比星组（35%）、顺铂组（23%）显示出较高的ORR。
2021 ASCO会议摘要披露了由复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授牵头主持的FUTURE-C-PLUS研究的初步结果，该试验评估了靶向VEGFR-2、PDGFR 和c-kit的酪氨酸激酶抑制剂法米替尼（Famitinib）联合卡瑞利珠单抗（Camrelizumab）和白蛋白紫杉醇的三联方案的疗效和安全性。48 例意向治疗人群中有39例实现客观缓解，ORR为81.3％（95％CI 70.2％-92.3％）；46例符合方案患者中有39例客观缓解，ORR为84.8%（95％CI 74.4％-95.2％）。PFS 和DOR 尚未成熟。9个月的PFS 率为60.2％（95％CI 43.2％-77.3％）。提示Famitinib与Camrelizumab 和白蛋白紫杉醇的三联方案作为免疫调节亚型（IM型）mTNBC 患者的一线治疗，显示出一定的抗肿瘤活性和可控毒性。
二、尽显锋芒：早期TNBC的新辅助治疗
与mTNBC相比，具有治愈潜力的早期TNBC可能保留了更多的免疫原性。mTNBC患者免疫治疗的数据主要来自于KEYNOTE系列研究和IMpassion 130研究，在早期TNBC新辅助治疗领域，2020年ESMO大会报道了IMpassion 031的研究结果，该研究旨在评估Atezolizumab联合化疗在早期TNBC新辅助治疗中的疗效和安全性，主要研究终点是病理完全缓解（pCR），定义为ypT0/is ypN0。结果显示，与对照组相比，Atezolizumab联合化疗，pCR的绝对获益高达16.5%（57.6% vs 41.1%，P=0.0044），次要研究终点PD-L1阳性患者与ITT人群pCR获益一致（58.8% vs 34.8%，P=0.021）。
区别于IMpassion130研究结果，IMpassion031研究中即使是PD-L1阴性患者，其pCR率仍然有获益趋势（47.7% vs 34.4%）。并且，为了解新辅助免疫治疗获得的近期疗效能否转化为远期生存的获益，该研究也进行了长期生存探索，不管是无事件生存期（EFS）、无疾病生存期（DFS）还是OS，都体现出获益趋势，期待后续随访结果公布。
在KEYNOTE-522研究中，初治三阴性乳腺癌患者分配接受4周期Pembrolizumab或安慰剂+紫杉醇+卡铂新辅助治疗，序贯4周期阿霉素/环磷酰胺或表柔比星/环磷酰胺（新辅助治疗阶段）。确定行手术后，两组分别接受Pembrolizumab或安慰剂辅助治疗（至多9个周期）。首次中期分析显示，Pembrolizumab组和安慰剂组患者的（pCR）率分别为64.8%和51.2%（P=0.00055）。中位随访15.5个月的结果显示，与安慰剂组相比，Pembrolizumab组的EFS更高。这项研究未包括17%的PD-L1阴性（由IHC 22C3检测）患者。此外，研究者还发现无论PD-L1阳性/阴性患者都可以在新辅助治疗中有pCR的获益。EFS首次中期分析未能达到预先设定具有统计学意义p值的边界，但经过18个月的随访，IDFS绝对获益达到6%（91.3% vs 85.3%），体现出可见的获益趋势。
III期NeoTRIPaPDL1研究的首次中期分析显示，Atezolizumab加入新辅助治疗后并未改善TNBC患者的获益。Atezolizumab组和安慰剂组的pCR率分别为43.5%和40.8%，无统计学差异。值得注意的是，44%患者为PD-L1阴性（由SP142 IHC检测）。在多因素分析中，与PD-L1阴性相比，PD-L1阳性患者的pCR率更高（OR=2.08，P=0.0001）。但结果同时适用于两组，并不能预测Atezolizumab组的生存获益。
在II期I-SPY2研究中，入组患者被随机分配接受标准新辅助化疗±Pembrolizumab。结果显示，在TNBC中，Pembrolizumab和对照组的pCR率分别为60%和22%。为探索何种配伍能够达到免疫治疗最好的疗效，研究者设计了GeparNuevo研究，该旨在探讨原发性TNBC（cT1b-cT4d，任何cN）患者中，紫杉序贯蒽环新辅助化疗的基础上联合抗PD-L1单抗Durvalumab的疗效。整体上患者pCR率没有显著差异（53.4% vs 44.2%，P=0.287），但预设的亚组分析，机会窗的患者（先在前2周接受Durvalumab或安慰剂单药治疗，然后进行空芯针活检并后续随机）与安慰剂相比，接受Durvalumab治疗的机会窗队列患者pCR率在数值上有明显提高（61.0% vs 41.4%，P=0.052）。该研究提示，未来可以选择化疗药物和免疫检查点抑制剂不同顺序的诱导治疗，或选择不同化疗药物进行配伍的优化方案。并且，I-SPY2研究、Geparneuvo研究均利用了RNA表达谱来预测更可能对免疫检查点抑制剂新辅助治疗应答的患者。
此外，2020 ASCO会议报道的MIRINA研究比较了Atezolizumab+卡培他滨vs卡培他滨治疗在新辅助术后non-pCR高危TNBC人群中的疗效和安全性；而A-BRAVE研究则对完成原发性TNBC根治性治疗（包括手术和化学治疗）患者，比较了后续采用Avelumab治疗1年与观察的疗效。
三、行而不辍：免疫治疗联合其他治疗
对于携带胚系BRCA1/2突变的局部晚期TNBC或者mTNBC患者，PARP抑制剂能够增加干扰素和T细胞浸润，联合ICIs或能改善患者预后和生存。其中TOPACIO（KEYNOTE162）研究显示，PARP1/2抑制剂Niraparib与Pembrolizumab联合治疗时，ITT组ORR为21%，中位PFS达到2.3个月；BRCA基因突变组中，ORR为 47%，中位PFS达到8.3个月。而MEDIOLA研究显示，BRCA突变的mTNBC患者，Durvalumab联合Olaparb的ORR为58.8%，中位PFS 4.9个月，和PARP抑制剂单药治疗效果类似。
SchmidAACR研究显示Atezolizumab联合小分子AKT抑制剂在mTNBC患者中的疗效（PD-L1表达阴性/阳性均纳入），初步结果显示ORR为73%。后续大型III期IPATunity130试验中，研究者又继续加入紫杉醇进行三联方案治疗，预计将在2021年12月完成。
此外，研究证实MEK抑制剂能够上调PD-L1和MHC表达并增强PD-1/L1抑制剂的抗肿瘤活性，目前正在进行的ICIs联合MEK抑制剂的COLET II期临床试验纳入90例初治TNBC患者，比较了安慰剂或Atezolizumab联合MEK抑制剂、紫杉醇三药联合方案的有效性与安全性。
四、未来可期：总结
肿瘤诊治已然迈入精准医疗的时代，乳腺癌无疑是肿瘤精准治疗中的先行者和佼佼者。寻找潜在靶点，实现TNBC的分型治疗是目前研究的目标和方向。区别于其他抗肿瘤治疗，免疫治疗是通过增强宿主免疫系统来主动抵抗肿瘤的治疗方式，尽管TNBC缺乏明确的治疗靶点，但是经过治疗后的肿瘤其通路会发生改变，这些改变也可能成为新的治疗靶点。
类似于HER2+乳腺癌，单纯应用抗HER2治疗效果不佳，需要联合化疗才能取得期待的获益。类似的，TNBC单纯免疫治疗的疗效也非常有限，通过联合化疗、靶向治疗、局部消融治疗能有效提高ORR。乳腺癌具有高度的异质性，即使TNBC作为免疫原性较高的乳腺癌亚型，其对免疫治疗仍然存在较大的异质性。目前，通过检测TILs、基因谱等预测免疫治疗疗效和判断预后的指标，有助于在临床实践中优化治疗选择，但依然需更多的数据支持和确认。
免疫治疗在早期和晚期TNBC治疗中的数据令人鼓舞，针对HER2+、HR+乳腺癌的相关临床研究也接踵而至，期待这些研究结果能在将来用更多的数据支持免疫治疗在真实世界的应用优势，为乳腺癌治疗带来新的曙光和希望。
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