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EGFR突变NSCLC原发病灶与脑转移灶的分子和克隆演变：一项回顾性队列研究

11月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者易发生是脑转移（BM）。尽管第三代EGFR-TKI奥希替尼对中枢神经系统（CNS）有效，但在伴有脑转移的患者中，治疗效果和反应的持续时间仍不理想。突变事件的发生和演变在原发病灶、颅内转移瘤和颅外转移瘤之间存在差异。本研究通过分析原发肿瘤和主要转移灶的综合基因组谱特征，并结合疾病进展后的后续分子评估，探讨基因组变异、临床特征与生存结果之间的相关性。

背景

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，其中NSCLC约占全部病例的85%，是全球癌症死亡率的主要驱动因素。约10–40%的NSCLC患者携带EGFR激活突变，分子分析的进步，推动了靶向治疗的应用，进而改变了这些患者的治疗策略。尽管已取得诸多治疗突破，脑转移患者的治疗仍面临重大的临床挑战。约有20–40%的NSCLC患者在诊疗过程中会发生脑转移，导致预后不良且治疗选择有限，耐药机制的出现以及多数全身治疗药物难以穿透血脑屏障（BBB），进一步加剧了疾病管理的复杂性。

基因组改变（包括EGFR、ALK与RET重排）可激活MAPK、PI3K/AKT等致癌通路，从而促进肿瘤细胞增殖、存活与转移。这些通路与治疗耐药密切相关，也凸显了开发新型疗法的必要性。既往研究表明，EGFR阳性肿瘤具有更高的脑转移倾向，常伴随更具侵袭性的特征。本研究旨在探索基因组变异、临床特征与生存结局之间的关联，也试图阐释该人群的治疗策略及其对疾病进展和总生存期（OS）的影响。

研究方法

本研究为一项回顾性队列研究，纳入经确诊为肺腺癌并伴有脑转移的患者。研究对原发性肺部病灶以及用于缓解症状而行神经外科手术切除或为明确诊断行活检所获的主要转移灶样本进行了全面基因组分析。在疾病进展后，通过组织学分析或液体活检进行了分子评估。所有检测均采用FoundationOne CDx平台进行，用以评估微卫星不稳定性、肿瘤突变负荷（TMB）、单核苷酸变异及拷贝数变异。患者入组时间为2019年8月至2024年3月。

所有患者的一线治疗方案为奥希替尼（口服80 mg/日），所有患者均接受立体定向放射外科治疗，作为CNS转移灶的根治性手段或神经外科切除术后的巩固治疗（照射剂量为18至25 Gy）。后续治疗方案的选择取决于疾病进展时确定的分子分型，并由主治医师根据临床实际情况和药物可及性决定。临床疗效评价指标包括总缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和OS。研究者采用RECIST 1.1标准评估ORR，并详细评估软脑膜、脑实质（定义为颅内反应）和颅外病灶的应答情况。PFS定义为从首次服用奥希替尼至疾病进展或任何原因死亡的时间。OS定义为从接受神经外科切除或活检至任何原因死亡的时间。

研究结果

本研究共纳入30例患者，其中女性22例（73%），中位年龄55岁。97%的患者有吸烟史（平均1.6包/年，标准差±0.34包/年），仅1例为终生不吸烟者。诊断时27例（90%）已存在CNS转移，另有3例在疾病进展中出现脑转移。脑转移灶中位数为2个（范围：1–3个）。患者基线特征详见表1。

表1 基线特征

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配对分子分析揭示了原发性肺肿瘤和脑转移瘤之间存在显著差异。基因组谱分析显示，14例患者（47%）存在19号外显子缺失，其余患者存在L858R突变。TP53是原发病灶中最常见的共突变基因，见于16例（53.3%），其次是RBM10突变，见于23%的患者中（7例），其中3例与TP53突变同时发生。其他值得注意的改变包括STK11（n=2，7%）、GNAS（n=4，13%）和RB1（n=1，3%）的突变。原发病灶的平均肿瘤突变负荷（TMB）为3.2 mut/Mb。原发肿瘤中的突变共存情况如图1所示。

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图1原发肿瘤的突变分布和共突变情况

与原发灶相比，所有患者脑转移灶的TMB均升高，中位值为8.5 mut/Mb。9例（30%）出现EGFR突变丢失，19号外显子缺失与L858R突变丢失比例相近。在骨髓转移灶的共突变中，新增PIK3CA/PTEN/AKT通路相关改变10例（33%），BRAF V600E突变1例（3%），非V600 BRAF突变3例（10%），RBI改变4例（13%）。19例（63%）检测到多基因扩增，RBM10突变在除2例外均丢失（71%）。原发灶与脑转移灶间分子改变谱系对比见图2。

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图2原发病灶与脑转移灶之间的分子改变

临床结果：客观缓解率为70%，其中10%为完全缓解，9例（30%）病情稳定。唯一与疗效显著相关的因素是诊断时骨转移（OR=0.06，P=0.024）。所有患者均实现颅内缓解。

进展与生存：疾病进展后发现MET扩增5例（16.7%）、小细胞转化2例（6.7%），HER2扩增与EGFR C797S突变各1例（3.4%）。PIK3CA改变4例（13.3%），BRAF V600E突变2例（6.7%）。6例进展病灶的突变仅见于脑转移灶，提示其起源于脑部肿瘤细胞系。

疾病进展后患者接受相应治疗。全队列患者的中位OS为54个月（图3），中位PFS为20.5个月（95% CI：17.1–26.2），中位PFS2为32.2个月（图4）。转移部位、TP53/RBM10突变、EGFR突变类型及PIK3CA/TP53改变对OS/PFS均无显著影响。然而，EGFR丢失与较短PFS（17月 vs. 21.3月， P=0.02， HR=2.84）及PFS2（29月 vs. 37.5月，P=0.019，HR=2.89）相关。L858R突变患者PFS2较19号外显子缺失者更短（27.6月 vs. 37.8月，P=0.022，HR=2.48）。二线治疗中不同化疗联合方案间的生存差异无统计学意义（PFS与PFS2的P值均为0.2）。

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图3 中位OS结果

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图4 生存分析。(A) 中位PFS曲线；(B) 中位PFS2

结论

本研究揭示了伴有脑转移的肺腺癌在临床与分子层面的复杂性，并凸显了全面基因组分析与CNS靶向治疗策略的关键作用。对脑转移灶进行基因组分析，为识别原发肿瘤中未检出的、但具有潜在临床相关性的额外基因改变提供了机会。将个体化全身治疗与局部治疗相结合，有望显著改善此类极具挑战性患者群体的生存预后。未来的研究应聚焦于克服治疗耐药机制，并提升CNS疗效，从而进一步优化晚期肺腺癌患者的治疗策略。

参考文献

Ruíz-Patiño A, Zuluaga J, Wagner-Gutierrez N, et al.Molecular and clonal evolution of primary lesions vs. brain metastasis in EGFR-mutated NSCLC: a retrospective cohort study. Transl Lung Cancer Res. 2025 Sep 30;14(9):3824-3835. doi: 10.21037/tlcr-2025-502. Epub 2025 Sep 28.

审批编号：CN-172748

过期日期：2026-02-24

声明：本材料由阿斯利康提供支持，仅供医疗卫生专业人士参考

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Sally

11月26日

刘桂林

长海县獐子中心卫生院 | 普通内科

感谢老师分享的内容

11月26日

李朝辉

西安大兴医院 | 放疗科

好好学习天天向上向善

11月26日

吴向荣

石家庄市平安医院 | 肿瘤内科

依沃西联合化疗方案总体安全性良好，未发现新的安全性信号。