一､ 2015v2 版NCCN 指南推荐复发性SCLC 化疗药物
2015v2 版NCCN 指南推荐SCLC 根据复发时间不同，二线推荐了多种单药治疗方案。2~3个月内复发，体力状态评分0~2 可选用药物紫杉醇､多西他赛､拓扑替康､伊立替康､替莫唑胺､吉西他滨､异环磷酰胺，2~3 个月到6 个月复发选用药物为拓扑替康口服或静脉使用，紫杉醇，多西他赛，吉西他滨，长春瑞滨，口服依托泊苷，替莫唑胺，6 个月以上复发患者，应用初始方案。与2014 年指南比没有任何变化。
二､ 2015 ASCO 相关临床试验
2015 年5 月29 日，第51 届ASCO 在芝加哥隆重召开，免疫靶向治疗成为本届盛会最闪亮的明星。与2015 年伊始，美国总统奥巴马在演讲中提到的精准医疗计划不谋而合。免疫靶向治疗开启了肺癌治疗又一个新时代，为一直停滞不前SCLC 治疗带来了新的希望。目前主要应用的免疫靶向药物为针对于靶点PD-1/PD-L1 和CTLA-4。Nivolumab是一种人源性抗PD-1 的IG4 单克隆抗体，通过阻止PD-1/PD-L1 途径，进而改善体内T 细胞免疫功能，可以有效地提高免疫系统对于肿瘤的杀伤作用。鉴于在其在NSCLC 中的突出表现，非小细胞肺癌2015v5 版NCCN 增加nivolumab 作为晚期鳞癌一线治疗后进展的可选方案，是目前NSCLC 鳞癌中唯一可选择的靶向药物。Ipilimumab 是一种单克隆抗体，能有效阻滞CTLA-4 分子，目前主要批准应用晚期黑色素瘤。2015ASCO(摘要号7503)公布了CA209-032 的研究结果。研究主要是评价nivolumab 联合lpilimumab 治疗复发SCLC 的疗效。该研究共入组75 例患者(nivolumab，n=40;nivolumab+ipilimumab，n=35)。患者既往接受以铂类为基础的化疗方案，疾病进展后随机接受nivolumab(3 mg/kg，每两周一次)或nivolumab+ipilimumab(1+1mg/kg，1+3mg/kg 或 3+1mg/kg，每3 周1 次)。nivolumab+ipilimumab 组用药4 周期后继续接受 nivolumab( 3 mg/kg，每 2 周 1 次)，该研究的首要评价终点为客观反应率(ORR)，次要终点为安全性､无疾病进展时间(PFS)､总生存率(OS)､生物标志物的分析。结果显示，nivolumab 组部分缓解(PR) 15%(6/40)，疾病稳定(SD) 22.5%(9/40)，疾病进展(PD) 62.5%(25/40)。nivolumab+ipilimumab 组20 例可评价疗效的患者中，CR 5%(1/20)，PR 20%( 4/20)，SD30%(6/20)，PD 45%(9/20)。药物不良反应方面，nivolumab 组发生率大于10% 毒副反应主要包括，疲劳(18%)､腹泻(13%)､恶心(10%)和食欲下降(10%)。nivolumab+ipilimumab 组，疲劳(29%)､腹泻(17%)､皮肤瘙痒(14%)､恶心(11%)､内分泌紊乱(11%)和皮疹(11%)，3/4 级毒性主要包括腹泻(6%)和皮疹(6%)。药物相关性肺炎共2 例，每组各1 例。结果发现，在未经选择的PD-L1 小细胞肺癌人群中，无论是nivolumab 单药还是两药联合，都对既往接受过治疗的SCLC 患者具有较好的疗效和持续缓解。相信随着对免疫治疗靶点的进一步认识，针对于经选择的特异免疫靶点SCLC 人群，将会获得更多的临床获益。
2015 ASCO 另一项关于复发性SCLC 治疗的研究(摘要号7509)评价了PM01183 联合多柔比星二线治疗SCLC 疗效。PM01183 是一种新的合成药，属于四氢异喹啉家族，与DNA 结合可诱发DNA 断裂和转录阻滞，在体外实验中证明PM01183 与多柔比星具有协同效应。本研究共评价21 例患者，PM01183 与多柔比星剂量分别为(4 mg /m2 或 2 mg/m2) 和50 mg/m2，每3 周1 次。其中男性16 例，中位年龄为62 岁(48~73岁)，6 例脑转移，13 例为大肿块，17 例患者一线治疗时具有良好的反应率，其中1 例患者达CR。中位无化疗间歇(CTFI)为3.1 个月。48% 为难治性复发(复发时间小于90 天)。结果显示，客观有效率(ORR)为 67%(95%CI 43%~85%)，其中CR10%。不良反应方面，4 级中性粒细胞减少､血小板减少和贫血的发生率分别为86%､19% 和5%。其他毒性还包括疲劳(3 级14%)，厌食，恶心呕吐，脱发，口腔炎(3 级10%)，味觉障碍，便秘(10%)和肺炎(10%)。3例患者因骨髓抑制停止治疗。没有5 级心脏不良事件的发生。截至2015 年1 月，5 例患者仍在治疗中。无疾病进展时间PFS 为4.7 个月(95%CI 3.5~notreached)。PM01183 联合多柔比星二线治疗SCLC 显示出令人可喜的临床效果，其二线客观缓解率可以和一线治疗媲美，为小细胞肺癌崎岖之路，提供了新的路标。
三､ 2014-2015 年小细胞肺癌二线治疗临床试验
氨柔比星是第三代合成的蒽环类药物。是一种拓扑异构酶Ⅱ抑制剂，在多种实体瘤中，氨柔比星较多柔比星显示更好的抗肿瘤活性，毒性方面氨柔比星与多柔比星相似，目前已有多个研究显示小细胞肺癌二线治疗中应用氨柔比星具有较好的疗效，耐受性良好。但关于氨柔比星联合紫杉醇的二线治疗疗效仍未有证据。Pasello 等于2015 年4 月公布了一项氨柔比星联合紫杉醇二线治疗SCLC 的一项研究，该研究共纳入68 例患者，氨柔比星70mg/m2 d1､紫杉醇135mg/m2 d1，每3 周为1 个周期，最多不超过6 个周期。其中PR 为30%，SD为34%，疾病控制率(DCR)为64%。PFS 和OS 分别为21.8周和26.5 周，血液学毒性方面，3~4 级白细胞和粒细胞减少的发生率分别为31% 和22%，3 级贫血发生率为3%，4 级血小板减少发生率为9%。该研究首次公布了氨柔比星联合紫杉醇在SCLC 二线治疗中疗效，但遗憾的是该研究为一项回顾性单中心研究，样本量较小，联合治疗更确切的数据尚需前瞻性的研究进一步验证。
分子靶向治疗开启了肿瘤治疗的新时代，靶向治疗在NSCLC 中如火如荼进行中，而在SCLC 中，尽管也有多种靶向药物应用，但均未取得好的疗效。2014 年8 月JCO 公布了Southwest Oncology Group S0802 研究结果。该研究为一项Ⅱ期随机研究，主要研究目的为评价周疗拓扑替康联合抗血管生成药物阿柏西普(ziv-aflibercept)与单用拓扑替相比是否疗效更好。研究入组条件为既往接受过一线以铂类为基础的化疗､PS 评分0~1､最近无心血管事件发生。共纳入189 例患者，一组接受拓扑替康4mg/m2 联合阿柏西普6mg/kg iv，另一组为单用拓扑替康4mg/m2，21 天为一个周期。首要评价终点为3 个月的PFS。结果显示，拓扑替康联合阿柏西普在铂类难治性复发组疗效优于单药组(27% vs. 10%，P=0.02)，但在铂类敏感性复发(复发时间大于90 天)组无差别(24% vs. 15%，P=0.22)在疾病控制率方面，靶向联合组在铂类敏感组优于单药组(37% vs. 18%，P=0.05)，在铂类难治性复发组(25% vs.15%，P=0.14)。OS 方面两组无明显差别，靶向联合组毒副反应更大。尽管首要终点3 个月PFS 有改善，但遗憾的是OS未见提高。该研究结果并未将靶向治疗在SCLC 中作用提高。随着分子诊断学在肿瘤中的应用，相信未来会发现更具有特异性的SCLC 驱动基因，走出一条真正属于SCLC 靶向之路。
随着肿瘤免疫学的和分子生物学技术的发展，肿瘤的生物治疗得到广泛关注，并在黑色素瘤､肾癌等临床研究中取得突破性进展。干扰素是第一个用于癌症治疗的生物因子，主要通过提高机体免疫防御能力，加强免疫介导的特异性和非特异性抗肿瘤作用。Eastern Cooperative Oncology Groupstudy(E6501)报道了一项干扰素联合BCL-2 拮抗剂13-CRA 和紫杉醇临床研究，该研究共入组37 例患者，34 例可评价疗效，中位年龄为60 岁，所有患者之前均接受过化疗，71% 患者接受过放疗，其中PR 为9%，SD 为15%，中位PFS 为2 个月，中位OS 为6.2 个月，进一步研究发现，Bcl-2 蛋白水平与客观缓解率及生存无相关性。毒副反应方面，最常见的为白细胞､中性粒细胞减少､疲乏及高甘油血脂症。由于联合组缺乏有效的缓解率，未能满足最初设计的研究终点，且毒副反应较单用紫杉醇更高。基于以上数据，该临床试验被终止。
老药新用在肿瘤的治疗中为一种讨巧且实用的方法。2015 年4 月Clinical Lung Cancer 公布了依托泊苷联合顺铂再挑战治疗敏感性复发SCLC 一项研究结果。该研究回顾性分析了7 个中心共计2000 例小细胞肺癌患者，其中112(5.6%)敏感性复发患者再挑战接受依托泊苷联合顺铂治疗。首要的评价标准为接受再次挑战后的生存期(OS-R)，次要的评价终点为PFS 和从诊断SCLC 开始的生存期(OS-D)，结果显示，RR 为30%，其中CR 3%，PR27%. 重接受再挑战治疗开始，PFS为5.5个月( 95%CI 4.4~6.3)，中位OS-R和OS-D分别为7.9(95%CI 6.9~9.7)个月和21.4 个月(95%CI 19.8~24.1)。对于敏感性复发的患者接受依托泊苷和顺铂的再次治疗是一种合理的治疗选择，与标准治疗相比具有更好的疗效。
另一项老药新用的临床试验为2014ASCO 大会上公布的JCOG0605，该项研究为比较顺铂+依托泊苷+ 伊立替康(PEI)与拓扑替康二线治疗复发小细胞肺癌患者的随机Ⅲ期研究。该研究为一项开放､多中心的Ⅲ期临床试验，共入组180 例患者。入组条件为组织学或细胞学确诊敏感性复发SCLC，一线含铂化疗或放化疗后复发的人群，复发时间≥90 天。按照__1∶1 比例随机被分为拓扑替康组和PEI 组。拓扑替康1.0mg/m2 d1~d5，每3 周1 次，共4 周期，PEI 为周疗，5 周期PE 或PI(2周/ 次)顺铂25mg/m2 d1.8，依托泊苷90mg/m2 d1~d3，伊立替康90mg/m2 d8。主要终点为OS，次要终点为PFS､RR､安全性。拓扑替康组中位年龄64 岁(44~75 岁)，广泛期与局限期患者分别为25 例和65 例，一线治疗后中位复发时间为148 天，一线主要应用的化疗方案为顺铂/ 卡铂联合依托泊苷，初治是RR 为100%。PEI 组中位年龄64 岁，广泛期与局限期患者分别为20 例和70 例，一线治疗后中位复发时间为181 天，一线主要应用的化疗方案为顺铂/ 卡铂联合依托泊苷，初治RR 为90%，两组基线水平均衡。扑替康组与PEI 组中位生存时间(MST)分别为12.5 个月和18.2 个月(P=0.0079)，PFS 分别为3.6 个月和5.7 个月(P<0.0001)，RR 分别为26.7% 和84.3%(P<0.01)。安全性方面PEI 组3~4 级贫血发生比率高于拓扑替康组(84.4%vs27.8%)。PEI 组3~4 级腹泻发生率高于拓扑替康组(7.8%vs0)，结论认为顺铂/ 依托泊苷/ 伊立替康联合化疗应当作为敏感复发SCLC 的标准二线治疗。尽管为老药新用，但该研究的公布为小细胞肺癌二线治疗又添新证据，开拓了新的诊疗思路。
2014-2015 公布的五项关于复发性SCLC 治疗临床研究显示，化疗联合靶向药物和生物制剂治疗复发性SCLC 的临床试验均以失败告终，但化疗药物的联合方案(紫杉醇+ 氨柔比星)和老药的再挑战治疗为我们临床的诊治中提供了新的策略。
四､复发性小细胞肺癌治疗回顾
关于SCLC 二线治疗的策略，目前没有最有效药物的一致性推荐，但拓扑替康是唯一被FDA 批准治疗复发SCLC 二线药物。与CAV 联合方案比具有相近RR(24.3% vs. 18.3%，P=0.285)和PFS(13.3 周vs.12.3 周，P=0.795)，但拓扑替康组呼吸困难，厌食，声音嘶哑，和疲劳等症状较CAV 组有明显改善。此外，口服拓扑替康优于最佳支持治疗，生存期延长，症状缓解明显。另一项研究显示口服拓扑替康与静滴拓扑替康在RR(18.3% vs. 21.9%)，中位OS(33 周vs. 35 周)及生活质量无差别。
复发SCLC 对于其他方案如紫杉醇､伊立替康､吉西他滨､长春瑞滨具有一定的应答率。对于敏感性复发的患者应用以铂类为基础的化疗方案是可接受的治疗方法。该治疗策略已经被一项meta 分析进行了验证。传统化疗药物治疗复发性SCLC 具有一定效果，但结果仍很难令人满意。基于这个原因，目前研究已经集中的在发现新的药物，如氨柔比星､贝洛替康､替莫唑胺､吡铂等。这些药物的应用为复发性SCLC 提供新的治疗手段(表2)。更多回顾性分析请参考笔者2014年CSCO 教育论文集中的文章。
五､结语
尽管几项临床试验给复发性SCLC 治疗带来一丝希望，但生存期的延长较为有限。非小细胞肺癌驱动基因发现及针对于驱动基因靶向药物的研发使得NSCLC 生存期有了突破性的延长。希望在不久的将来SCLC 能像NSCLC 一样迎来自己的个体化治疗时代，走过崎岖之路，迎来崭新的平坦之旅。
来源：血管靶向
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