西南医科大学附属医院乳腺外科
医学硕士，医师
擅长乳腺良恶性肿瘤的诊疗
我国乳腺癌发病呈年轻化趋势，部分女性在确诊乳腺癌时尚未生育。同时，随着二胎政策的实施，部分乳腺癌患者仍有生育需求。近期国家癌症中心统计数据显示，我国约26%的乳腺癌患者在确诊后仍有生育要求。然而，女性的生育期有限，且随着年龄增长，卵子的数量、质量会不可逆地下降。乳腺癌的治疗周期较长，尤其内分泌治疗可能持续5-10年，而化疗则会对卵巢功能造成不可逆的损伤，导致卵巢早衰，甚至丧失生育功能，继而可能引起心理、家庭以及社会方面的负面影响。因此，尽早认识和实施年轻乳腺癌患者的生育力保存具有重要意义。
生育力保存技术涉及药物、手术或冷冻技术等不同的助孕方法。目前，可选择的方法有GnRHa类药物、卵母细胞冷冻、胚胎冷冻及卵巢组织冷冻保存与移植。
GnRHa是通过抑制体内促性腺激素的分泌来减少卵巢灌流、减少原始卵泡细胞进入分化期，从而减轻化疗药物对发育中卵泡的损害。GnRHa通常需要在化疗前1周开始使用，持续到化疗结束后1-2周。然而，目前GnRHa对生育力的保护作用仍存在争议。POEMS和PROMISE等研究已揭示GnRHa可降低化疗后闭经的风险（POEMS 8.%：22%；PROMISE 8. 9%：25. 9%）。但卵巢功能不全并非都表现为闭经或月经紊乱。研究显示，尽管月经恢复，仍然至少27%乳腺癌患者不孕。生殖医学通常以抗缪勒管激素（AMH）作为评估卵巢储备功能的敏感指标。北京人民医院王殊教授等发现月经恢复的患者中，GnRHa组仍有22.0% 的AMH处于较低水平，而对照组则有66.7%。因此，月经周期的恢复并不能等同于生育能力的恢复。对于有生育要求的、尚未开始治疗的年轻乳腺癌患者，GnRHa类药物不作为生育力保存的首选方法。
相较于GnRHa在治疗过程中进行生育力保护的方式，在治疗前即进行生育力保存则完全避开了肿瘤治疗的影响，效果更确切，是更优的选择。
卵母细胞冷冻适用于未婚女性，或者由于其他原因不能进行胚胎冷冻的女性。因为需要刺激卵巢促排卵，冷冻卵母细胞需在化疗前2-3周开始。不能耐受控制性促排卵的患者，可从卵巢中穿刺抽取未成熟卵，经过体外培养成熟后冷冻保存。待患者肿瘤治疗结束，经生殖医学科、乳腺科、肿瘤科等多学科评估适宜妊娠后，再进行人工体外受精形成胚胎。卵母细胞冷冻的结果依赖于冷冻卵母细胞的数量和冷冻时患者的年龄。研究显示，玻璃化冷冻温热卵母细胞，每卵活产率为5.9%-6.4%。年轻乳腺癌患者通常平均获卵可达7-8枚。35岁以下妇女如果获取6枚卵子，生育1个孩子的几率为50%。
胚胎冷冻是更为成熟的生育力保存方式，其操作流程与卵母细胞冷冻大致相同，不同的是胚胎冷冻是在肿瘤治疗前即进行体外受精，将发育第3天的胚胎进行冷冻保存。胚胎冷冻已开展30年，是最常见的生育力保存技术，冷冻后
复苏率可达到95%-98%，其活产率与年龄相匹配对照组的成功率相近，是已婚女性最佳的生育力保存方式。但由于伦理和法律原因，我国胚胎冷冻仅适用于已婚且婚姻关系稳定的女性。卵母细胞冷冻及胚胎冷冻的促排卵过程中体内雌孕激素的水平与自然排卵的雌孕激素水平无明显差异，故不会增加体内高性激素的情况，且目前没有研究表明促排卵的过程会影响乳腺癌的预后。
对于青春期前的女性，或者没有足够时间来进行卵巢刺激，或者需要更多的卵母细胞，这些情况则可以通过卵巢组织冷冻的方式来保存生育力。卵巢组织冷冻同时也是已经开始化疗（1-2个周期以内）的患者可以采取的生育力保存方式。这种方式是在腹腔镜辅助下切取适量的卵巢组织，在体外进行冷冻保存，待适宜时机移植回患者体内。卵巢组织移植成功后不仅可以恢复部分生育能力，也可以在一段时间内恢复卵巢的内分泌功能（维持生殖内分泌功能4-5年），患者可以
通过自然怀孕或辅助生殖技术进行妊娠。统计数据显示，移植后的活产率可达到37.7%。因不需要进行刺激排卵，此种方式不会推迟乳腺癌治疗时间。但是相比卵母细胞及胚胎冷冻，卵巢组织冷冻创伤更大。由于技术、伦理等原因，目前国内卵巢组织冷冻的开展较卵母细胞及胚胎冷冻较少。
无论何种生育力保存方式，其远期有效性与安全性仍然需要进一步临床研究和远期随访的证实。然而，对于育龄期乳腺癌患者，应该尽早告知乳腺癌的治疗可能对其生育力产生不良后果。对有生育要求的患者，应该尽早与其（及其配偶）讨论生育功能保护的事宜，并在肿瘤治疗之前进行生育咨询，由辅助生殖科医生、乳腺科医生、肿瘤科医生、妇产科医生等，根据患者年龄、婚姻状态、家庭关系、卵巢储备状态等情况，结合患者的诉求共同制定适合患者的个体化的生育保存策略，做到全方位全周期的生育管理，以此来最大限度减少因生育力下降或丧失引起的心理、家庭等问题，提高生活质量。
1. 巨洁,张罗欣,岳健,朱安婕,王佳玉,罗扬,马飞,张频,李青,袁芃,徐兵河.年轻乳腺癌患者生育需求现况调查[J].中华肿瘤杂志,2020,42(05):408-412.
2. 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2019年版）[J].中国癌症杂志,2019,29(08):609-680.
3. Moore H C F , Unger J M , Phillips K A , et al. Goserelin for Ovarian Protection During Breast-Cancer Adjuvant Chemotherapy[J]. Obstetrical & Gynecological Survey, 2015, 70(10):923-932.
4. Lambertini M, Boni L, Michelotti A, Gamucci T, Scotto T, Gori S, Giordano M, Garrone O, Levaggi A, Poggio F, Giraudi S, Bighin C, Vecchio C, Sertoli MR, Pronzato P, Del Mastro L; GIM Study Group. Ovarian Suppression With Triptorelin During Adjuvant Breast Cancer Chemotherapy and Long-term Ovarian Function, Pregnancies, and Disease-Free Survival: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2015 Dec 22-29;314(24):2632-40.
5. Letourneau JM, Ebbel EE, Katz PP, Oktay KH, McCulloch CE, Ai WZ, Chien AJ, Melisko ME, Cedars MI, Rosen MP. Acute ovarian failure underestimates age-specific reproductive impairment for young women undergoing chemotherapy for cancer. Cancer. 2012 Apr 1;118(7):1933-9.
6. Wang S, Pei L, Hu T, Jia M, Wang S. Protective effect of goserelin on ovarian reserve during (neo)adjuvant chemotherapy in young breast cancer patients: a prospective cohort study in China. Hum Reprod. 2021 Mar 18;36(4):976-986.
7. 湖南省年轻女性乳腺癌患者生育力保存实施方案专家共识[J].中国普通外科杂志,2018,27(11):1361-1369.
8. 年轻乳腺癌诊疗与生育管理专家共识[J].中华肿瘤杂志,2019(07):486-495.
9. 王本忠,骆广涛.乳腺癌伴随疾病全方位管理之乳腺癌患者的生育保护[J].中国临床新医学,2019,12(02):117-119.
10. 江素仕,杨亚波,樊延军,白符,林深,杨冬梓,赵晓苗.冷冻卵子的社会、伦理和法律问题[J].中华生殖与避孕杂志,2020,40(10):871-875.
11. 许思娟,倪亚莉.早期卵巢肿瘤年轻患者生育力的保存[J].中国计划生育和妇产科,2020,12(10):40-43.
12. 陈玉芸,吴克瑾.年轻乳腺癌患者生育力保存现状与临床应对策略[J].中华外科杂志,2021,59(02):104-108.
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