HER2阳性乳腺癌在乳腺癌中恶性程度较高，易复发和转移，约占乳腺癌的20%~30%。曲妥珠单抗的问世极大的改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后。随着国内曲妥珠单抗生物类似药获批上市，转换用药成为临床关注点之一，本文通过一例赫赛汀®转换为汉曲优®治疗的病例，与大家分享汉曲优®联合帕妥珠单抗新辅助治疗HER2阳性乳腺癌的临床疗效和安全性。
注：本文中汉曲优®为复宏汉霖研发生产的曲妥珠单抗
病史简介
患者：女，62岁
主诉：体检发现右乳肿块半年余。
现病史：患者于半年前体检发现右乳肿块，右乳肿物可触及，约“鸡蛋”大小，无疼痛、无乳头溢液、无皮肤红肿及破溃等不适。
既往史：患者于11年余前确诊为“子宫内膜癌”在外院行“广泛全子宫切除术+盆腔淋巴结清扫术”，术后病理检测显示：子宫内膜腺癌（中低分化），予“AFP”方案化疗两个疗程；2006年8月行放疗，盆腔大野DT30Gy/15次，四野20Gy/10次，后装30Gy/15次。再行AFP*2，CAF*1化疗三疗程，末次化疗时间为2007年12月。免疫治疗（CIK）12次。
婚育史：22岁结婚，育1子1女。末次月经2006年4月19日。
家族史：无。
体格检查：双乳对称，皮肤外观正常，右乳外下象限6点可触及一大小约3cm*3cm*3cm大小肿块，质硬，边界不清，活动欠佳，皮肤粘连（-），无红肿及破溃。左乳未及明确异常。右侧腋窝可触及肿大淋巴结，质韧，直径约2cm。左侧腋窝及锁骨上未及肿大淋巴结。
2020.8.25 影像学检查（乳腺彩超）
右乳在其外下象限7点半钟方向可见一个肿块图像，大小约27mm*20mm*20mm，距皮8mm，距乳头17mm，形状呈不规则形，边界不整，凸凹不平，界限不清，呈锯齿状，内部为低回声，分布不均匀，右乳中央区乳腺导管扩张，最宽处内径约2.3mm。
右侧腋窝可见2~3个异常实质回声，大小不等，最大约16mm*6mm，形状呈椭圆形，边界清楚，内部中央回声增强，周边回声偏低，呈假肾征，皮质增厚，分布不均质，后方回声无变化。左侧腋窝、双侧腹股沟层次结构清楚，血管走向正常，未见淋巴结肿大。右乳外下象限7点半钟方向实质性占位病变，性质待查，BI-RADS：4C类，考虑乳腺Ca可能。
右侧腋窝异常实质回声，性质待查，考虑转移。
图1. 2020.8.25乳腺彩超影像
乳腺钼靶
2D+3D显示：右乳外份见一不规则肿块，所见大小约2.8cm*2.1cm，边缘毛糙见长短不一毛刺影，密度增高且不均匀。左乳内未见确切块影及恶性钙化，乳头正常。
1、右乳外份占位性病变，性质考虑恶性，建议病检。BI -RADS：4C
2、双乳腺增生症，建议定期复查。BI -RADS：1
图2. 乳腺钼靶X线摄片
乳腺MRI
右乳外下象限见不规则等T1，稍长T2信号肿块，边缘模糊，见长短不一毛刺，大小约3.0cm*2.0cm*1.9cm。扫描范围内双腋下未见确切肿大淋巴结。
1、右乳外下象限占位，考虑恶性，乳腺癌可能，累及邻近皮下脂肪层，建议病检。（BI-RADS：4）
2、双乳中央区导管稍扩张。（BI-RADS：3）
图3. 乳腺MRI影像
2020.9.1右乳肿物穿刺活检
活检结果示：右乳浸润性导管癌 II级
ER(-)、PR(-)、HER2(考虑3+)、FISH显示基因扩增、 KI67(+30%)
图4. 2020.9.1 右乳肿物穿刺活检标本HE染色图片
图5. 2020.9.1 右乳肿物穿刺活检标本FISH病理图片
2020.9.1右腋窝淋巴结穿刺活检
活检结果示：淋巴结见癌转移
ER(-)、PR(-) 、HER2(2+) 、KI67(+40%)
术前诊断：右乳外上象限浸润性导管癌 cT2N1M0 ⅡB期，HR阴性、HER2阳性
治疗方案及疗效评估
治疗经过-新辅助化疗联合靶向治疗：
表1. 新辅助治疗用药过程
表2. 新辅助治疗期间肿瘤评估MRI
图6. 从左往右：2020.8.30 MRI影像 、2020.10.19 MRI影像 、2020.12.20 MRI影像
治疗过程-手术：2021.1.7右乳癌改良根治术。
术后诊断：右乳浸润性导管癌 ypT0N0M0。
图7. 术后病理图片
治疗过程-术后治疗：
放疗；继续双靶方案治疗至一年[PH(汉曲优®)]。
案例小结
该患者为HER2+/HR-乳腺癌，且腋窝淋巴结转移，符合术前新辅助治疗适应症。经过7周期的治疗，乳腺原发灶以及腋窝转移灶消失，术前疗效评价为PR，术后病理证实为pCR。对于HER2+乳腺癌患者来说，尽早抗HER2治疗显得尤为重要，并且新辅助治疗需要足疗程。新辅助治疗效果可为后续治疗提供指导，也为患者预后指导提供依据。
曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双靶治疗已成为HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的一级推荐，两者作用机制互补，具有协同抗肿瘤作用。目前多项临床研究证实新辅助应用双靶的疗效优于单靶。在2020版CSCO-BC指南中，HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的首选推荐方案即为THP方案（ⅠA）。
2020年《CSCO中国生物类似药专家共识》指出:对于正在接受治疗的患者，临床医生可根据患者情况，决定是否由参照药转换成生物类似药，这样做是安全有效的。在本例中，患者使用赫赛汀®三次均出现输注反应，无法耐受；转换成汉曲优®治疗后，无输注反应，安全性良好。
专家点评
云南省肿瘤医院乳腺外二科 科主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中华医学会外科学分会乳腺外科学组委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会委员
中国整形美容协会肿瘤整复分会常委
中国整形美容协会科技创新与器官整复分会乳房修复与再造专业委员会常委
云南省预防医学会乳腺癌专业委员会主任委员
云南省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
云南省抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会委员
云南医师协会美容与整形医师分会委员
云南省肿瘤诊疗质量控制中心专家委员会委员
海峡两岸乳腺微创美容专业委员会常委
1、结合乳腺癌分子分型、临床分期及患者意愿确定治疗方案
目前新辅助治疗的适应证不再仅仅依据临床分期，而应结合肿瘤分子分型、临床分期及患者意愿个体化确定。根据2020年版CSCO-BC指南满足以下条件之一者可选择术前新辅助药物治疗：
肿块较大（＞5cm）
腋窝淋巴结转移
HER2阳性
三阴性
有保乳意愿，但肿瘤大小与乳房体积比例大难以保乳者患者
结合本例患者肿瘤分子分型为HER2+/HR-且腋窝淋巴结转移予以新辅助治疗是合适的。
2、HER2阳性乳腺癌新辅助、术后辅助治疗方案的选择
2016年发表在JAMA Oncology杂志上的Meta分析显示，HER2+乳腺癌达pCR患者预后更佳[1]。同时，新辅助治疗效果也为术后辅助治疗提供体内药敏信息。2020年CSCO-BC指南指出术前治疗可以首选THP方案，在第一时间采用双靶治疗具有重要意义。新辅助治疗后HER2阳性患者辅助治疗方案的选择，2020年CSCO-BC指南提出对于新辅助阶段采用双靶进行治疗且获得pCR患者，术后辅助阶段采用原有的方案继续治疗，因此术后辅助治疗方案选择合理。
3、新辅助治疗阶段赫赛汀®转换为汉曲优®疗效显著，安全性良好
生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品[2]。曲妥珠单抗生物类似药得到国内外指南的用药推荐，NCCN指南指出生物类似药可以作为曲妥珠单抗的合适替代[3]。并且对于正在接受治疗的患者，临床医生可根据患者情况，决定是否由参照药转换成生物类似药[4]。国际上其他曲妥珠单抗生物类似药ABP980转换试验结果显示，试验组与赫赛汀组在疗效、安全性（心脏安全性）、免疫原性均无统计学差异，转换用药没有带来额外的安全性问题[5]。本例中患者新辅助阶段在前三个周期使用赫赛汀®出现常见的输注反应，后续治疗中转换为国产的曲妥珠单抗-汉曲优®，其与帕妥珠单抗联合用于新辅助治疗阶段，术后病理达到了pCR，获得同样显著的临床疗效，且汉曲优®与帕妥珠单抗联合使用患者耐受性良好，未出现输注反应。目前临床实践也证明汉曲优®联合帕妥珠单抗及紫杉醇用于新辅助治疗，疗效显著，安全性良好。
[1] BROGLIO K R,QUINTANA M,FOSTER M,et al. Association of Pathologic Complete Response to Neoadjuvant Therapy in HER2-Positive Breast Cancer With Long-Term Outcomes: A Meta-Analysis[J]. JAMA Oncol, 2016, 2(6): 751-760. DOI: 10.1001/jamaoncol.2015.6113.
[2] Center for Drug Evaluation (CDE) of China FDA (CFDA): Technical Guidelines for Research, Development and Evaluation of Biosimilars, February 2015.
[3] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) Breast Cancer，NCCN Guidelines for Patients® available at www.nccn.org/patients [J]. 2021, Version 1.2021 - January 15, 2021.
[4] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 乳腺癌诊疗指南2021版[J]. 2021.
[5] Lancet Oncol. 2018, 19, 987–998.
排版编辑：Han
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