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【晚美新生大咖谈】佟仲生教授:深入挖掘CDK4/6抑制剂的现有治疗潜力,不断探索后CDK4/6抑制剂时代新的治疗策略

2021年04月26日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

CDK4/6抑制剂一问世,迅速改写了HR+/HER2-晚期乳腺癌的临床实践,同时也带来更多需要探索的问题,如预测CDK4/6抑制剂疗效的生物标志物的确定,后CDK4/6抑制剂时代治疗的探索等。为此,【肿瘤资讯】特别邀请到天津医科大学肿瘤医院的佟仲生教授,阐述了现阶段最新的HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗策略,列举了CDK4/6抑制剂疗效预测的生物标志物及其亟待解决的问题,并展望了HR+/HER2-晚期乳腺癌未来治疗的发展方向。

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佟仲生 教授

天津医科大学肿瘤医院 乳腺肿瘤内科 主任医师

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委

中国抗癌协会靶向治疗专业委员会常委

中国老年协会老年肿瘤委员会乳腺癌专业组副主委

天津市抗癌协会临床化疗专业委员会主任委员

天津医学会肿瘤学分会委员

担任《中国肿瘤临床》、《天津医药》、《中华乳腺病杂志》、《中国综合临床》等杂志编委

HR+/HER2-晚期乳腺癌靶向治疗时代来临,以CDK4/6抑制剂外代表的新秀不断崛起 

佟仲生教授:HR+/HER2-晚期乳腺癌已经进入靶向内分泌治疗时代。回顾HR+/HER2-乳腺癌的治疗历程可以发现,HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌治疗已有超过百年历史。从1977年他莫昔芬到2000年后AI以及氟维司群等药物出现,内分泌药物治疗策略也已经超过40年历史了,并且取得了良好的临床获益。2015年以哌柏西利为主要代表的靶向药物CDK4/6抑制剂上市后,更是改变了HR+/HER2-乳腺癌的治疗模式。同时,靶向药物CDK4/6抑制剂之后,又有一些针对某些基因突变或表观遗传改变的药物问世并应用于乳腺癌治疗,包括PI3K抑制剂、HDAC抑制剂等。随着这些靶向药物的问世与应用,靶向联合内分泌治疗已经成为HR+/HER2-晚期乳腺癌一种趋势。

美国NCCN指南自2015年起就已经将CDK4/6抑制剂写入指南并作为2A类推荐,其后又上升到1A类证据,这表明临床医生对其认可度很高;2017年公布的ABC3共识也将CDK4/6抑制剂联合AI作为优选治疗;国内的中国抗癌协会乳腺癌专业委员会发布的《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南》、《CSCO BC指南》也都将CDK4/6抑制剂纳入到HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗推荐中。CDK4/6抑制剂被众多权威指南的认可,说明了它在HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗中的卓越地位。哌柏西利是最早获得美国FDA批准的CDK4/6抑制剂,适应证主要是根据PALOMA-1研究,批准了哌柏西利联合AI作为HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗。2018年哌柏西利在中国上市,同时 PALOMA-2和PALOMA-3研究两项研究结果进一步显示哌柏西利在内分泌敏感和内分泌耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗中均有卓越表现。随后,另外2种CDK4/6抑制剂阿贝西利和Ribociclib的临床研究也取得了与哌柏西利相似的结果,ORR率达50%~60%,PFS同样超过2年。

紧随其后,后CDK4/6抑制剂时代中较为突出的靶向药物有HDAC抑制剂、PI3K抑制剂、mTOR抑制剂和AKT抑制剂等,这些药物与CDK4/6抑制剂携手推进HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗步入更高质量的发展阶段。除了CDK4/6抑制剂联合AI或是氟维司群互为一线或二线治疗外,采用PI3K抑制剂Alpelisb联合AI、奥拉帕利联合氟维司群、HDAC抑制剂西达本胺联合AI治疗等,也均取得很好的治疗效果。上述治疗的共同点是对患者生活质量影响更小,口服用药就能够很好的控制疾病,这些都有利于提高患者的治疗依从性。 

CDK4/6抑制剂疗效的生物标志物探索不断,未来发展聚焦于基因与信号通路层面

佟仲生教授:目前尚无准确预测CDK4/6抑制剂疗效的生物标志物,但临床工作者仍一直在孜孜不倦的探索,探索方向主要集中在基因与信号通路层面。当前较为明确的CDK4/6抑制剂疗效标记物有PIK3CA/AKT/mTOR通路的改变,此外 ESR1缺失、HER2激活改变、FGFR2激活改变等也都可能影响到治疗疗效。HR+/HER2-晚期乳腺癌中,AI治疗后ESR1突变发生率达20%-40%,尤其是长期使用AI类药物的患者,如来曲唑、阿那曲唑辅助治疗等,若患者出现ESR1突变可能会加快哌柏西利联合AI类治疗耐药的发生,所以监测ESR1突变以避免或尽量选择ESR1未突变人群进行治疗可能会有更多治疗获益。PIK3CA/AKT/mTOR通路的变化常常也是影响治疗疗效的关键点。对于出现PIK3CA突变的患者可采用PI3K抑制剂进行治疗,mTOR通路有改变时则可采用mTOR抑制剂依维莫司逆转内分泌耐药。目前晚期乳腺癌患者的治疗过程中,特别是多重耐药患者,常常可通过ctDNA的检测来发现导致CDK4/6抑制剂耐药的机制,如PIK3CA突变、AKT突变、PTEN缺失等,但ctDNA检测本身的个体差异非常大,假阳性和假阴性等问题也都需要解决。总之,这一领域的研究及结果非常复杂,到目前为止并没有特别好的或更有针对性的预测疗效的生物标志物,因此需更多的探索,值得临床重视与解决。

后CDK4/6抑制剂时代,HR+/HER2-乳腺癌的诊疗逐步多样化

佟仲生教授:随着CDK4/6抑制剂的问世,使得HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的PFS以及OS都得到延长,但疾病终究还会出现耐药与进展,后CDK4/6抑制剂时代该如何治疗越来越得到重视。目前已有一些研究就此进行了探索,如BYLieve研究中CDK4/6抑制剂治疗后进展患者,检测有无PIK3CA突变,如果有突变可选择Alpelisb联合氟维司群进行治疗,PFS可达9.4个月,而对照组只有4.2个月。由于较好的疗效,Alpelisb已在国外上市。此外针对内分泌耐药患者的治疗还有HDAC抑制剂西达本胺,这是一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂,内分泌耐药患者采用西达本胺联合内分泌治疗可逆转内分泌耐药,有较好的近期疗效。

除此之外,人们尝试发现更多可作用于基因突变的治疗靶点,如携带BRCA突变的HR+乳腺癌,可尝试选择与奥拉帕利联合,可能也会取得较好疗效,这是未来需要进一步探索的内容。另外,靶向联合内分泌治疗之外的治疗模式,如免疫治疗也值得尝试,众所周知,免疫治疗在三阴乳腺癌中已取得很好的结果,因此内分泌治疗联合免疫治疗在PD-L1高表达的患者中非常值得进一步探索。最后,虽然化疗在HR+/HER2-乳腺癌患者的治疗地位不如从前,但是部分新药,如UTD1、艾立布林等对内分泌耐药或后线治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌仍能取得较好的治疗结果。

总之,我个人认为,后CDK4/6抑制剂时代的治疗可以说非常多样化,包括像免疫治疗、其他靶向治疗以及新的抗肿瘤药物都可能对这类患者有治疗效果。未来,还需要国内外专家共同携手合作,开展相应的临床研究,进一步探索这类患者如何取得更好的长期生存获益。

责任编辑:Jo
排版编辑:Grace


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