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【专家访谈】方凤奇教授：一文梳理晚期乳腺癌治疗新进展，更多选择带来更多获益

2021年09月10日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，晚期乳腺癌治疗领域可谓风生水起，诸如CDK4/6抑制剂、PI3K抑制剂、HDAC抑制剂以及新型化疗药物等纷纷面世，为晚期乳腺癌患者带来了更好的生活质量和更长的生存获益。面对诸多创新药物，又该如何排兵布阵正确决策？为此，【肿瘤资讯】特别邀请到大连医科大学附属第一医院肿瘤科方凤奇教授，就晚期乳腺癌的治疗新进展进行梳理，并就药物治疗决策进行分享。

方凤奇

主任医师、硕士研究生导师、医学博士

大连医科大学附属第一医院肿瘤内科副主任
中国临床肿瘤学会 CSCO 肿瘤心脏病学专家委员会常委兼秘书长
中国临床肿瘤学会 CSCO 肿瘤新药研发专家委员会委员
中华医学会心血管心血管病学分会肿瘤心脏病学学组委员兼秘书
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会乳腺学组委员
中国医师协会心血管内科医师分会肿瘤心脏病学专业委员会委员
辽宁省细胞生物学学会乳腺癌专业委员会理事
辽宁省细胞生物学学会乳腺肿瘤精准治疗与临床科研专业委员会常务理事
大连市医学会肿瘤学专科委员会委员兼秘书
大连市中日经济合作交流协会健康医学分会副秘书长
日本北九州市立医疗中心研修交流
擅长乳腺癌、肿瘤心脏病学、抗肿瘤药物研发、肿瘤人工智能诊断临床医学研究

HR+/HER2-晚期乳腺癌：CDK4/6开启治疗新格局，排兵布阵实现长生存

方凤奇教授：近年来，全球乳腺癌发病率逐年上升，据世界卫生组织下属国际癌症研究机构（IARC）发布的最新数据显示，2020年全球乳腺癌新发病例达到226万，并超过肺癌成为全球第一大癌症。对于占约60%比例的HR+/HER2-乳腺癌患者而言，其内分泌治疗显得尤为重要。

既往内分泌单药治疗主要使用选择性雌激素受体调节剂（SERM）他莫昔芬、芳香化酶抑制剂（AI）和选择性雌激素受体降解剂（SERD）氟维司群等，而今CDK4/6抑制剂、HDAC抑制剂、mTOR抑制剂等靶向药物的问世，为HR+/HER2-乳腺癌患者带来了更多治疗选择。

当前一线内分泌单药治疗的无进展生存（PFS）在逐步升高，从他莫昔芬的6~8个月，到AI类药物的12个月左右，乃至氟维司群的16多个月。但总体而言内分泌单药治疗的PFS均未超过17个月，因而在内分泌单药治疗基础上联合靶向治疗就显得尤为重要。

自2015年以来，三大CDK4/6抑制剂——哌柏西利、阿贝西利、Ribociclib及其PALOMA、MONALESSA、MONARCH系列研究为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗带来了PFS翻倍的惊艳结果，从而得到了国内外各类指南的强烈推荐，成为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线首选治疗。在我国，尤其是2021年中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南（CSCO BC）将CDK4/6抑制剂联合AI作为Ⅰ级推荐，将CDK4/6抑制剂联合氟维司群作为Ⅱ级推荐。

对于CDK4/6抑制剂耐药后的治疗，根据其耐药机制的不同亦有相关药物进行后续治疗。如针对PI3K-AKT-mTOR信号传导通路的PI3K抑制剂，针对表观遗传学改变的HDAC抑制剂，以及针对肿瘤微环境的免疫检查点抑制剂抗PD-1/PD-L1单抗等，均可逆转内分泌治疗耐药。例如，在CDK4/6抑制剂耐药后，应用西达本胺联合依西美坦治疗HR+晚期晚期乳腺癌可取得近5个月的PFS。

面对诸多可选择的治疗药物，对于HR+/HER2-晚期乳腺癌的排兵布阵就显得愈发重要了。在临床决策时需全面考虑药物的疗效、副作用以及药物可及性等因素。如果患者经济条件允许，在一线治疗时可选择CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，二线以后如果患者存在AI耐药，也可选择CDK4/6抑制剂联合氟维司群进行二线治疗。而CDK4/6抑制剂耐药后，还有西达本胺等靶向联合内分泌治疗策略可供选择。整体而言，各类治疗方案及新开发的药物均以为患者带来了更多获益，延长其总生存为决策的关键因素。

三阴性乳腺癌：以化疗为基石，新方案带来新选择

方凤奇教授：三阴性乳腺癌是晚期乳腺癌中预后最差的一个类型，其治疗也颇为棘手。由于不能使用内分泌治疗，也无法应用抗HER2靶向治疗，目前三阴性乳腺癌仍围绕化疗药开展相关治疗。蒽环和紫杉类药物是三阴性乳腺癌的治疗基石，当蒽环治疗失败后，首选紫杉类药物。此时紫杉类药物可选择单药治疗，亦或选择联合治疗，如联合卡培他滨、铂类药物或吉西他滨等，都是可行方案。如果紫杉与蒽环类药物均治疗失败，则可考虑吉西他滨、卡培他滨和长春瑞滨，以及艾立布林、优替德隆等新型化疗药。

在三阴性乳腺癌中有几个热点议题备受关注，如铂类药物、靶向治疗和免疫治疗在其中的应用。铂类药物在三阴性乳腺癌中具有较高疗效，尤其是BRCA突变者可选择该类药物。对于存在BRCA1/2胚系突变者，PARP抑制剂奥拉帕利可延长PFS，亦是很好的治疗选择。而免疫治疗近年来也是如火如荼，IMpassion130、KEYNOTE-355等研究提示，对于CPS≥10以上的患者，使用免疫检查点抑制剂可有效提高PFS，因而免疫检查点抑制剂是一类非常有前景的治疗药物。在晚期乳腺癌国际共识指南第5版（ABC5）指南中，对于三阴性乳腺癌在要求进行BRCA突变检测后还需进行PD-L1的检测，如果PD-L1阳性，则患者有机会使用抗PD-L1的免疫检查点抑制剂联合紫杉的治疗；如为BRCA突变，则可选择PARP抑制剂；对于PD-L1阴性、BRCA野生型患者，后续可考虑单药化疗或联合化疗。而联合化疗主要应用于存在内脏危象快速进展的晚期三阴性乳腺癌患者。

在此需强调，虽然免疫检查点抑制剂联合紫杉类药物在三阴性乳腺癌中可以取得很好的疗效，但目前尚未在我国获批相关适应证，因而在临床应用时需慎重！患者或可参加相关临床试验以获得更好的生存。

概而言之，对于三阴性乳腺癌的治疗需规范化，同时我们也非常希望拥有更多新的化疗药、靶向药或免疫治疗药物能够得到更多循证医学证据的支持，以为临床提供更为完备的指导。

药物创新迎来新时代，百花齐放百家争鸣

方凤奇教授：目前国内的药物研发已经从仿制药转型至创新药，我们已经迎来了创新药物时代，并致力于研发出精准度更高、副作用更小、预后更好的抗肿瘤药物。在国产创新药中，抗HER2小分子TKI吡咯替尼已经涵盖了HER2阳性晚期乳腺癌一线和二线靶向治疗；抗HER2单抗伊尼妥单抗经过10年的研发目前也已用于临床。又如，抗VEGF小分子TKI安罗替尼、阿帕替尼等，国产CDK4/6抑制剂SHR6390、ADC药物维迪西妥单抗、新型化疗药优替德隆等，均是让我们引以为傲的国产原研药。

国产创新药之所以研发成功，不仅得益于我国药物研发工作者们的不断努力，更是与国家政策的积极支持有关。自2015年来，国内新药审批制度不断完善，尤其是对抗肿瘤新药审批已经进入了快速通道。我们祈愿中国制药行业可以快速发展，诞生更多新药，为患者带来更多选择、更多获益。

责任编辑：Joe
排版编辑：Anna