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【CDK4/6i学院】宋向阳教授：HR+/HER2-晚期乳腺癌CDK4/6抑制剂治疗的几个问题思考

2021年09月09日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

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靶向CDK4/6抑制剂已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的标准治疗方案，但临床实践中仍有许多问题需要思考，比如靶向CDK4/6抑制剂联合不同内分泌治疗的排兵布阵，靶向CDK4/6抑制剂耐药后的治疗选择等等。本期特别邀请到浙江大学医学院附属邵逸夫医院的宋向阳教授围绕靶向CDK4/6抑制剂应用的热门话题进行深入分析，帮助临床医生进一步规范应用靶向CDK4/6抑制剂。

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从他莫昔芬单药治疗至靶向CDK4/6抑制剂联合治疗，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的中位PFS获得了显著提升。一项荟萃分析显示，对于内分泌敏感的患者使用靶向CDK4/6抑制剂联合治疗可提升10.9个月的PFS，而对于内分泌耐药的患者使用靶向CDK4/6抑制剂联合治疗可提升7个月的PFS。同时，相较于PI3K、AKT、mTOR抑制剂等，靶向CDK4/6抑制剂联合治疗的PFS获益更加显著。除此之外，相比于化疗而言，Young-PEARL研究显示靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗用于绝经前的HR+/HER2-晚期乳腺癌可延长PFS长达6个月，安全性更加良好。因此，靶向CDK4/6抑制剂不论是相对于传统治疗还是相对于其他靶向治疗均具有明显优势，在HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗方案中占据了主导地位。

鉴于CDK4/6抑制剂的优异疗效，临床实践过程中应该如何排兵布阵进一步扩大靶向CDK4/6抑制剂的优势呢？PALOMA-2研究亚组分析显示，无论年龄大小、是否伴有内脏转移、是否为单纯骨转移、既往是否使用过辅助内分泌治疗、无病间期的长短等等，靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利相比于单纯内分泌治疗均显示出全方位的优越性。同时，PARSIFAL研究证实靶向CDK4/6抑制剂联合AI或氟维司群的临床获益不存在统计学差异。因此，目前指南推荐靶向CDK4/6抑制剂为晚期乳腺癌治疗的首选药物，若患者既往治疗中未使用AI的话，一线治疗主要以CDK4/6抑制剂联合AI为主，二线治疗以CDK4/6抑制剂联合氟维司群为主。

目前，全球共有3种CDK4/6抑制剂获批上市，从作用机制、不良反应方面来看，它们有何区别，临床又该如何选择呢？与其他两种CDK4/6抑制剂不同，阿贝西利不仅作用于CDK4以及CDK6靶点，还对CDK9有抑制作用。因此，阿贝西利除了血液学毒性外，常见不良反应还有腹泻等肠道毒性，而哌柏西利最常见的不良反应仅有血液学毒性。另外，阿贝西利和Ribociclib还可能导致肝毒性及静脉血栓等。综上，在总人群疗效大致相同的情况下，不良反应较少的哌柏西利是我个人临床的优先考虑。

总体而言，临床医生拟定HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗策略的基本思路包括以下几个方面：第一步，确定治疗线数；第二步，CDK4/6抑制剂耐药后是否伴有PIK3CA突变；第三步，确定是否伴有BRCA基因突变。首先，对初治的患者推荐CDK4/6抑制剂联合AI治疗，对经治患者推荐CDK4/6抑制剂联合氟维司群治疗。待CDK4/6抑制剂治疗进展后，确认患者是否存在PIK3CA基因突变，如有突变则应使用PI3K抑制剂治疗，如未发生突变，则可应用其他靶向治疗联合内分泌治疗或化疗。最后，还可为患者检测BRCA基因突变，如存在BRCA基因突变还可应用PARP抑制剂。

宋向阳教授解答热点问题

1.请问口服哌柏西利片125㎎，连续口服15天后，血细胞检查，骨髓抑制3度，一般情况好，应用升白针时停服哌柏西利片吗？如果停服，白细胞恢复正常，后续哌柏西利剩余的7天量继续服用吗？下一周期如何计算？

宋向阳教授：服用哌柏西利后出现三级中性粒细胞缺乏，我个人一般不会用升白针，更常选择的是口服升白药。三级中性粒细胞缺乏在不同周期有不同处理方式，若第一疗程出现三级中性粒细胞缺乏，则继续原剂量服用至22天再次检查血常规，若仍为三级，则需要停药7天，下一周期继续125mg剂量。若第二疗程及第三疗程出现三级中性粒细胞减少，需要立即停药，至恢复2级及以下，若恢复时间大于1周或者3级中性粒细胞缺乏重复出现，下次服药降低一个剂量。

2.在CDK4/6抑制剂联合AI一线治疗过程中，患者出现缓慢进展，是否需要换用其他方案？还是继续维持原有方案治疗？

宋向阳教授：如果患者疾病发生进展，则需要更改治疗方案。但要注意的是，鉴于不久前复旦大学附属肿瘤医院张剑教授发表的关于骨假性进展的文章，因此临床中要注意鉴别骨假性进展，如果要是骨假性进展，暂不必更改方案。

3.多发肝转移的患者，肿瘤负荷较大，初始治疗选择化疗控制疾病，目前转移灶控制良好，后续是否可以换用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗？

宋向阳教授：如果化疗控制良好，个人建议维持化疗一段时间，至进展或不耐受，再考虑CDK4/6抑制剂+内分泌方案。