近年来HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗领域取得了诸多进展，靶向细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）抑制剂的问世，引领该领域由内分泌治疗时代迈入了靶向联合内分泌治疗新时代。一路走来，CDK4/6抑制剂是如何改变HR+晚期乳腺癌的治疗方法，其又经过了哪些探索，真实世界数据又是如何？【肿瘤资讯】特别邀请到陈益定教授、沈朋教授、邱福铭教授、孙可望教授和曹文明教授，共话CDK4/6抑制剂的发展。
HR+晚期乳腺癌一路走来，CDK4/6抑制剂成为冉冉新星
邱福铭教授：自70年代起，雌激素受体拮抗剂他莫昔芬问世以后，不论是在HR+/HER2-乳腺癌的挽救治疗还是辅助治疗，其奠定了内分泌治疗的基石。90年代以后，芳香化酶抑制剂（AI）出现并在绝经后转移性乳腺癌中显示出优于他莫昔芬，但绝经前乳腺癌患者术后辅助治疗更多的采用他莫昔芬。后来，陆续出现了氟维司群和卵巢功能抑制等药物。近年来，CDK4/6抑制剂的出现对晚期乳腺癌内分泌治疗具有划时代的意义。现有的三种CDK4/6抑制剂均被美国FDA批准用于HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线和二线治疗，而国内哌柏西利也被获批。哌柏西利＋ET主要基于Ⅱ期临床试验PALOMA-1的试验结果，随后的PALOMA-2和PALOMA-3的Ⅲ期临床结果，使得FDA批准扩大了哌柏西利的适应症，可以联用氟维司群治疗HR＋HER2-的晚期转移性乳腺癌女性患者。
沈朋教授：乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，内分泌治疗因其良好的疗效和安全性是激素受体阳性进展期乳腺癌重要、优先的治疗策略。近年来，乳腺癌内分泌治疗领域中各种新型药物逐渐出现，其中，最具代表性的是周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6抑制剂）。
通过PALOMA系列临床试验证实，在一线治疗和二线、多线治疗中，CDK4/6抑制剂可显著改善激素受体阳性进展期乳腺癌患者的无进展生存期（PFS），同时，在CDK4/6抑制剂与芳香化酶抑制剂（AI）的联合治疗中，还会带来总生存的获益以及开始化疗时间的延迟。因此，国际指南、国内专家共识，将AI+CDK4/6抑制剂作为激素受体阳性进展期乳腺癌的主流推荐方案。在最新发布的《2020CSCO乳腺癌诊疗指南》和《中国晚期乳腺癌诊疗指南》中，CDK4/6抑制剂的地位全面升级，证据级别从Ⅱ级提升为Ⅰ级，覆盖内分泌初治和经治的全人群，全面进入激素受体阳性（HR+）晚期乳腺癌的一线治疗的首选推荐。
指南推荐，不限亚组，CDK4/6抑制剂以强有力姿态入座Ⅰ级推荐
邱福铭教授：在最新发布的《2020CSCO乳腺癌诊疗指南》中，CDK4/6抑制剂的地位全面升级，证据级别从Ⅱ级提升为Ⅰ级，覆盖内分泌初治和经治的全人群，全面进入激素受体阳性（HR+）晚期乳腺癌的一线治疗的首选推荐。这是由于CDK4/6抑制剂的可及性提高，因此无论是对于未经内分泌治疗的激素受体阳性绝经后晚期乳腺癌患者，还是对于他莫昔芬治疗失败的患者，亦或是对于AI治疗失败的患者，CDK4/6抑制剂+内分泌治疗均为Ⅰ级推荐。其中AI治疗失败的患者，Ⅰ级推荐为CDK4/6抑制剂联合氟维司群。随着指南的公布，对于整个CDK4/6抑制剂的规范使用及患者用药沟通都提供了良好的助力。
陈益定教授：对于复发/转移性乳腺癌患者，其治疗的主要目的是延长患者生存，同时提高患者的生活质量。因为，这类患者目前尚不可治愈，选择毒性较小的内分泌治疗方案，相对于不良反应高的化疗，能够减少患者频繁的监测，提高患者的依从性。尽管相对于静脉化疗，口服化疗药物的不良反应更低，且临床常使用升白针来预防患者中性粒细胞减少，但与CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗相比还是更高的。在Young-PEARL研究中，靶向联合内分泌治疗的严重不良事件发生率为4%左右，停药率却仅为3.7%；而卡培他滨组严重不良事件发生率为10.4%，停药率高达12.8%。综合PALOMA-1、PALOMA-2以及PALOMA-3中接受 ≥ 1次治疗药物的ITT人群分析显示，与化疗相比，内分泌治疗患者的乳腺癌特异性健康相关生活质量更高，哌柏西利+AI治疗可有效维持患者生活质量。
孙可望教授：乳腺癌骨转移一旦发生，常常伴随有疼痛等症状，严重影响生活质量。此外，骨转移本身虽然一般不直接威胁患者生命，但2/3的患者最终会发生骨相关事件。国内外各大权威指南均对骨转移患者的治疗进行关注，回顾NCCN、ABC5和CSCO等国内外乳腺癌领域权威临床指南，可以发现，HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌治疗已经进入了靶向联合治疗时代，各指南/共识的均推荐CDK4/6抑制剂联合方案作为优选。PALOMA-2研究纳入了既往在晚期乳腺癌阶段未接受过全身治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌，结果显示CDK4/6抑制剂哌柏西利+来曲唑组的中位PFS 达到27.6个月，较来曲唑组（中位PFS 14.5个月）降低了44%疾病进展风险。其中仅骨转移的患者，哌柏西利+来曲唑组的中位PFS 达到36.2个月，降低59%疾病进展风险。
真实世界研究结合临床实践，精准探索优势人群和安全性
沈朋教授：在2020年ESMO大会上所公布的PALOMA-3研究的事后分析中显示，一般情况好、内分泌治疗敏感（48.3个月和34.6个月，HR=0.73）、无内脏转移（46.9个月vs 35.4个月，HR =0.69）和未接受化疗（39.7个月和29.5个月，HR=0.75）的患者，使用哌柏西利治疗的OS（总生存）显著延长。这与真实世界研究中，三个不良PFS预后因素不谋而合，即化疗、多发转移和一般状态差，而且，在真实研究中，既往内分泌敏感的患者相对不敏感的患者，无进展生存时间更长。同时，大宗的临床研究还证实了CDK4/6抑制剂联合氟维司群治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效和安全性。CDK4/6抑制剂的多项研究奠定了HR+/HER2-晚期乳腺癌标准一线治疗地位。
曹文明教授：一项美国真实世界研究显示，超过65%临床医生倾向选择一线使用CDK4/6抑制剂+内分泌；仅6.3%医生倾向于一线使用化疗；超过50%的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者在一线使用了CDK4/6抑制剂+内分泌。哌柏西利+内分泌在真实世界的满意度高，96.4%患者认为哌柏西利治疗达到或超出治疗预期，92.2%认为不良反应与预期相当或比预期好。
另外，真实世界研究IRIS同样发现绝大多数（78%）患者选择125 mg/d作为哌柏西利起始剂量，仅少数患者（19.7%）需剂量调整，且剂量调整不影响疗效。哌柏西利+AI的ORR超过75%， CBR超过90%，且各亚组均有超过 3/4 的患者达到ORR。哌柏西利+AI治疗的2年PFS率达64.3%，2年OS率超过90%。
孙可望教授：历经两年，哌柏西利上市带来我国乳腺癌诊疗与实践的全新改变。作为第一个研发并投入使用的CDK4/6抑制剂，哌柏西利已经进入我国乳腺癌临床诊疗实践两年的时间。在这期间从指南更新到临床实践都表现出较为显著的改变。首先，在2020版CSCO乳腺癌诊疗指南更新当中，已经将芳香化酶抑制剂（AI）联合CDK4/6抑制剂与氟维司群联合CDK4/6抑制剂作为绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的Ⅰ级推荐。其次，在哌柏西利进入我国乳腺癌临床实践的这两年当中，我国乳腺癌领域医生们也积累了较多药物使用经验，对用药有了较为深刻的体会。总体上，哌柏西利在临床实践中是比较安全的治疗药物，CDK4/6抑制剂对于血细胞相关毒副反应一般出现在治疗的前两个周期，在后续治疗周期中不良影响逐渐降低，为此后续治疗周期如果不出现3级及以上血液学相关毒副反应，就不推荐在治疗过程中再进行常规的血细胞分析的监测，只需在每个治疗周期开始时第1天及有临床指征时检测全血细胞计数。
投石问路，绝经前晚期患者及辅助治疗早期患者启示良多
陈益定教授：在HR+晚期乳腺癌中选择化疗还是靶向治疗，是长久以来的争论点。而Young-PEARL研究是第一个在绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中进行内分泌治疗与化疗比较的前瞻性、随机、多中心、开放Ⅱ临床研究，共纳入14个中心189例患者，允许既往行一线化疗患者及一线行他莫昔芬治疗患者入组。结果显示，哌柏西利联合内分泌治疗是显著优于卡培他滨化疗，联合治疗的中位PFS为20.1个月，而口服化疗药物卡培他滨只有14.4个月，两者的统计学检验P值小于0.05。同时，预先设定的亚组中，既往未受过化疗及无内脏转移的患者，哌柏西利联合治疗的中位PFS也显著优于卡培他滨。另外，一线接受过化疗、他莫昔芬等治疗的患者，二线治疗使用哌柏西利联合内分泌治疗同样也可以取得显著优势。
曹文明教授：MonarchE研究与PALLAS研究、PENELOPE-B研究得出不同的结果，个中原因是值得深入探讨的。首先在患者人群选择上，monarchE、PENELOPE-B研究选择的是腋窝淋巴结阳性的HR+/HER2-早期乳腺癌的高危人群，而PALLAS研究选择的是腋窝淋巴结阴性/阳性的泛人群，其次monarchE研究 与PENELOPE-B研究对高危人群的定义不同，PENELOPE-B研究选择CPS-EG评分来评估患者是否高危。
另外，治疗时长也不近相同，monarchE研究和PALLAS研究的CDK4/6抑制剂辅助治疗时长为2年，而PENELOPE-B研究的CDK4/6抑制剂辅助治疗时长仅为1年，如果PENELOPE-B试验中给予更长疗程的哌柏西利，则有可能获得阳性结果。除了患者人群和治疗时长的不同以外，服药方案和药物差异也可能是三大研究同途殊归的原因。
降价、商保多种形式结合，让CDK4/6抑制剂哌柏西利触手可及
孙可望教授：在全球范围内，乳腺癌发病率居女性恶性肿瘤首位。我国女性乳腺癌也呈上升趋势，在经济发达地区，乳腺癌的发病率已达到50-70/10万，接近发达国家。我国乳腺癌的特点是40%为绝经后的患者，70%为激素受体阳性，同时即使早期发现并诊断，也有30%-40%的乳腺癌发展为局部复发和远处转移。晚期乳腺癌目前仍无法治愈，治疗目标以缓解症状、延长患者的生存时间和提高生存质量为主。哌柏西利作为目前临床指南推荐的CDK4/6抑制剂之一，由于医保、价格等原因使得可及性受限，患者无法接受有效治疗，而随着降价政策的出现和商业补充医疗保险“西湖益联保”的助力，相信将有更多患者能够得到规范的治疗。
邱福铭教授：哌柏西利是全球第一个细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6的选择性抑制剂，通过多项研究和临床实践证实其起效时间快，且具有良好的生存获益，但由于价格等原因使得多数患者只能望梅止渴、画饼充饥，而从今年开始哌柏西利开始全面降价，西湖益联保等杭州商业补充医疗保险的启动，将更大程度减轻患者负担，使患者可以好药早用，获益更多。
陈益定教授：在既往的临床实践中，CDK4/6抑制剂因为未纳入医保和商业保险等原因，导致其价格昂贵，限制了临床的应用，多数患者被迫选择化疗。然而，自2021年1月18日起，哌柏西利进行了主动降价，125mg剂型每瓶（21粒）售价从29799元降至13667元，100mg剂型每瓶从25120元降至11521元，75mg剂型每瓶从20155元降至9244元，降幅均超50%。另外，面向全体杭州市医保参保人的民生保障产品“西湖益联保”，将CDK4/6抑制剂哌柏西利纳入到了第三类特定肿瘤药物目录名单中，用药给付比例在60%，最高保额在50万，患者参保过后每月使用哌柏西利的支付费用仅需5000左右，这极大的降低了患者的经济负担。患者只需在原有医保的基础上额外支付150元，即可参保，同时可带病参保。因此，建议患者在原有医保的基础上也可加入西湖益联保，尽早使用CDK4/6抑制剂，为总生存时间和生活质量提高打下基础，使患者能够更好的回归社会和家庭。
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