单位：湖南省第二人民医院肿瘤血液科
MDS是一组相对老年发病的造血干细胞克隆性疾病，以骨髓的无效造血及高度向白血病转化为主要临床特征。发病原因目前不是十分清楚，可能与年龄、基因突变等因素有关。随着肿瘤治疗手段的进步，肿瘤病人的生存时间逐步延长，与肿瘤放化疗等治疗相关的MDS（t-MDS,therapy-related MDS）发病率逐步增加，那么，我们在临床上该如何处理类似病人呢？本文试图通过一例乳腺癌治疗相关的MDS的临床诊治过程，复习当前关于t-MDS的一些文献，回答上述问题。
病史简介
某女，41岁；
主诉：牙龈出血3天，发现全血细胞减少2天；
入院日期：2020年8月31日；
现病史：患者因为“牙龈出血3天”于2020年8月29日入住当地医院，行血常规检查提示全血细胞减少，并予以输血支持治疗后行骨髓穿刺检查，考虑MDS-RAEB可能，为求进一步检查及治疗而入院。
既往史： 2017年12月7日，因为“右侧乳腺肿块”，予以“右乳肿物切除活检+右侧乳腺癌改良根治术+任意皮瓣成形术”，术后病理：右乳非特殊类型浸润性癌（浸润性导管癌II-III级）；腋窝淋巴结转移1/24，免疫组化：ER（60%+）,PR（40%+）,CerB-2(3+),CK5/6(-),KI67 :40%;术后分期：pT2N1M0 IIb期、lumina B型。术后化疗:AC-TH * 6周期，未行内分泌治疗维持；术后未行放疗；赫赛汀因为经济原因仅使用6次；月经状态：有.；家族史：无特殊，父母体健、胞弟一个，体健。
患者入院后完善相关检查，血常规：WBC 4.36*109,HB 88g/L, PLT 8*109;ANC 3.75*109，肝肾功能：正常；LDH:正常；肿瘤标记物：正常；(2020.9.6 )髂骨骨穿：原始细胞容易见 （8.5%）骨髓像，外周血：3%原始细胞；骨髓流式：髓系原始细胞群：11.06%，表型考虑原始单核细胞；骨髓活检：骨髓增生极度活跃，髓系原始细胞比例增加伴部分巨核细胞形态异常及纤维组织增生，考虑MDS,建议结合临床；FISH:+8、5q-、7q-、20号染色体相关D20S108均阳性、TP53未见异常；染色体：可见2个正常中期核型；胸骨骨髓43种融合基因：阴性。
诊断 ：1. 继发性MDS：高危(WPSS 9分)、IPSS-R 极高危 11分 IPSS评分：≥2.5 高危
2. 右乳非特殊类型浸润性癌（浸润性导管癌II-III级）；pT2N1M0;IIb期。
诊疗思考
既然患者先后患上了两种疾病，那么我们就需要讨论两个问题：一个是t-MDS，这是患者的当务之急，否则可能因为严重血小板减少，继发重要脏器出血而危及生命；而另一个则是患者既往有乳腺癌且接受了化疗的病史！
当乳腺癌遇上MDS，是向左走，还是向右走？向左，可能是激进、冒险的策略，针对高危MDS使用移植治疗；向右意味着保守、后退、姑息对症治疗，因为毕竟是一个有3年乳腺癌病史的患者，乳腺癌随时存在着复发的可能，先前又接受过化疗，再次接受移植及相关治疗，身体能否耐受是一方面，主要的是移植能否给患者带来生存获益呢？
众所周知，t-MDS是因为肿瘤或者是非肿瘤性疾病实施细胞毒化疗和/或放疗后继发的并发症；最新版（WHO2016年）指南归属于治疗相关的骨髓肿瘤（t-MNs）；一直以来，都认为是预后很差。2016年12月柳叶刀.肿瘤上发表过一篇评论文章指出，就现在的治疗手段而言，几乎没有治愈t-MN的手段，即使病人足够年轻，有合适的供者适合异基因干细胞移植，3～5年时总生存不足25%。时至今日，时间又过去了4年，那么当我们再次面对这样的患者，我们该如何决策呢？
既然患者有乳腺癌的病史，则首先需要评价患者的乳腺癌是否病情稳定，我们于是完善了患者的全身PET-CT检查。幸运的是，检查发现患者的乳腺癌病情维持SD的状态；接下来，我们重点关注了患者t-MDS的问题。
准确进行MDS的预后分层是治疗的前提
2020年5月Leukemia杂志上刊登了一项研究，对于治疗相关的MDS，仍然需要区分不同的亚型，区分不同的危险因素，并在危险因素分层指导下一步治疗。该研究共纳入了2087例治疗相关的MDS患者，使用WHO关于原发性MDS的分型及危险分层工具（指WPSS-R等），仍然能够成功预测t-MDS发生转化的时间和生存，所涉及到的指标包括细胞遗传学、分层数据、预后积分系统等，研究明确t-MDS和原发MDS一样存在着异质性。因此，需要仔细区分并进行危险分层（risk strategy ），并将国际工作组MDS数据库中4593例原发MDS患者的预后数据作为对照，结果发现虽然t-MDS患者的预后相对较差，但在原发性MDS中使用的预后工具如IPSS-R，WPSS-R同样适用于t-MDS患者，而且我们发现细胞遗传学强化了预测效能；所有这些数据都支持将t-MDS作为独立的整体从WHO的t-MN区分开来，从而有助于临床决策并将这些患者纳入到相应的临床研究中去。
依据指南进行精准治疗
回到我们的患者，在完善入院后的相关检查后，我们按照WPSS等评分工具将该患者评为高危组（具体详见病史简介），接下来又该如何实施治疗呢？
首先看2020版的ESMO指南。
该指南将患者根据上述评估工具，分为低危组和高危组，分别给出推荐。对于高危患者，指南推荐，年龄≤70岁，身体适合，且有合适的供者，首选是异基因干细胞移植（allo-SCT），证据级别是IA类.当然，在移植之前，需要考虑患者的合并症、年龄、细胞遗传学、IPSS评分等综合因素；而在进行干细胞移植之前，可以进行化疗或者是去甲基化药物治疗，但是证据级别是IIA类。
同样，最新版的NCCN指南关于高危MDS的指南上的推荐也是异基因干细胞移植，在供者来源上，可以是HLA相合的同胞兄弟姐妹，或者是HLA相合的无关供者。随着脐带血的广泛使用及HLA半相合移植技术的成熟，HCT已经越来越多的变得可及。那么具体哪些患者最能够从移植后获益明显呢？通过使用Markov的决策系统，发现IPSS-2、年龄60岁及以下的病人有最长的移植后生存预期，当然前提是在明确诊断后即刻行同胞全相合的亲缘供者移植。一项回顾性的研究评价了WHO分层和WPSS的预后积分价值，结果表明，随着WPSS积分的增加，移植后5年生存率是逐步下降的，分别是65%（中危），40%（高危）和很高危（15%）。由此可见，只要有合适的供者，如果患者的病情稳定，及时的移植还是能够改善患者的生存以及提高生活质量的,也是治愈疾病的唯一手段。
移植之前是否需要桥接治疗
移植如此重要，是治愈t-MDS的唯一手段，移植之前的治疗是否有助于改善移植患者的结局目前存在着很大的争议。两项回顾性研究评估了移植之前治疗的问题，结果表明病人的年龄和疾病的状态是决定治疗的依据，如果病人的年龄大于55岁或者是65岁，骨髓中的原始细胞数目＜10%的话，通常可以接受降低强度的治疗（RIC，reduced-intensity conditioning），而如果是原始细胞数目高的话，移植之前的降细胞治疗是可以实施的。而对于年轻患者，无论原始细胞数目的多少，都适合接受高强度的治疗。治疗的选择可以是去甲基化的药物或者是AML-like样的方案，但Blood 2017年关于移植治疗MDS的专家共识指出，除非是开展前瞻性的临床研究，并不推荐去甲基化的药物在移植之前为降原始细胞而使用。
依据我们患者的实际情况，我们在使用3个疗程的标准剂量阿扎胞苷治疗（75mg/m2*7 d）后，患者在外院接受了同胞半相合异基因干细胞移植，供者是其胞弟。目前血液学达到了完全缓解。
总之，对于肿瘤治疗相关的MDS这类高危疾病，在现有循证医学证据下，开展个体化的精准治疗既有助于提高患者的生活质量，又为患者长期生存提供了一种选择。
[1]Predicting therapy-related myeloid neoplasms—and preventing them?Lancet Oncol 2016 ,Published Online December 4, 2016 http://dx.doi.org/10.1016/ S1470-2045(16)30622-2
[2]Myelodysplastic syndromes: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up,2020.05
[3]NCCN Guidelines Version 1.2021 Myelodysplastic Syndromes；
[4]Use of hematopoietic cell transplantation for patients with myelodysplastic syndrome and chronic myelomonocytic leukemia ，Prepublished online January 17, 2017; doi:10.1182/blood-2016-06-724500 .
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