膀胱癌是全球第十大常见恶性肿瘤，2018年中国新发膀胱癌患者82270例，发病率为5.8/10万[1]。其中，非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）占大多数，总体预后较为乐观，即使高危患者10年肿瘤特异性生存率也可达到70%~85%[2]，但NMIBC的5年复发率高达31%~78%[3]，给患者和社会带来了沉重的经济负担。
医学博士，复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科副教授，副主任医师，硕士研究生导师
美国MD Anderson癌症中心和德州大学医学院访问学者
中国临床肿瘤学会(CSCO)尿路上皮癌专家委员会委员
中国医师协会男科医师青年委员会委员
上海市医师协会泌尿外科医师分会委员
上海市泌尿外科临床质控中心督察组专家
Journal of Clinical Oncology中文版泌尿分册编委，《肿瘤学杂志》、《中国肿瘤》、《中华男科学杂志》审稿专家。长期从事泌尿男生殖肿瘤的诊断治疗和预防，主攻膀胱肿瘤的诊断，手术和综合治疗。近年在国内外专业刊物上以第一作者和通讯作者发表论文三十余篇，研究成果被纳入NCCN膀胱癌诊治指南。主编 《浸润性膀胱癌》，参编《实用外科学》，《实用肿瘤外科学》等“膀胱肿瘤”章节，获批实用新型专利一项，作为课题负责人主持国家自然科学基金，上海市自然科学基金，上海市卫计委等十余项课题。先后二十余次在国内外重要学术会议上作口头发言，包括美国泌尿外科年会（AUA），国际泌尿外科会议（SIU），全国泌尿外科年会，中华医学会男科学年会等。
NMIBC 的生物学行为和表现
在生物学行为和临床表现上，高危NMIBC是一种异质性较强的肿瘤，不论是复发（31%~78%）抑或进展（0.8%~45%）的风险均存在较大变异度[4]，这在一定程度上解释了既往T1期高危NMIBC临床研究中不同队列的临床治疗结果差异性较大。T1期NMIBC患者确诊后的5年死亡率达10~34%[5]，因此这类肿瘤具有侵袭性并威胁患者生命。究其原因：其一，诊断因素，进行经尿道膀胱电切术（TURBT）或病理活检时，术者没有切到膀胱固有肌层，病灶体积过小或肿瘤基底烧灼导致病理诊断准确性受到影响等，以上因素导致T2期患者被低估，而误判为T1期患者进行治疗和预后分析；其二，肿瘤生物学因素，侵袭性的病灶难以完全切除，进而出现疾病进展[6]（图1）。
图1：T1期NMIBC进展的可能机制[6]
T1期膀胱癌治疗上最具挑战之处在于如何及时、准确地辨别及区分卡介苗（BCG）治疗期间可能出现复发和进展的患者，以及什么样的患者可以从早期根治性膀胱切除术中获益。尽管已有基于膀胱黏膜肌层浸润性情况的亚分期预后模型（如T1a/T1b/T1c），但这些模型并未在临床中广泛使用。对于具有侵袭倾向的T1期膀胱癌（例如二次电切时仍有T1期肿瘤，肿瘤脉管浸润，尿路上皮癌特殊组织学变异）需尽早进行膀胱癌根治性切除术。
高危NMIBC在TURBT术后首选BCG进行膀胱灌注治疗。欧洲泌尿外科学会（EAU）指南，推荐进行1~3年BCG的膀胱维持灌注治疗[7]。美国泌尿外科学会（AUA）指南，推荐Ta高级别、T1和Cis患者，进行BCG膀胱维持灌注治疗[2]。临床中T1LG的NMIBC较为少见，由于各指南的标准不一，患者的肿瘤情况亦不相同。因此，在临床实践中，需要手术医生和病理医生进一步探讨。高危NMIBC患者在BCG治疗期间出现肿瘤复发，是患者进展可能性较大的标志，具有重要的临床指示作用。
BCG是高危NMIBC的标准治疗
1976年，膀胱内灌注BCG首次被证实是治疗NMIBC的有效手段[8]。直至今日，BCG依旧是中高危NMIBC辅助治疗的首选方式。虽然研究表明，多种膀胱内灌注治疗的药物均可降低NMIBC复发率。但在T1期高级别的NMIBC患者中，BCG的疗效尤为突出，优于阿霉素、丝裂霉素C等化疗药物[9,10]。BCG治疗的亮点在于不但可以降低膀胱肿瘤的复发率，还可以降低肿瘤进展至肌层浸润性膀胱癌（MIBC）的风险。
在一项5456例NMIBC患者的Meta分析中，50.1％的患者属于T1期，77%的患者接受了BCG的膀胱维持灌注治疗[11]。研究结果显示仅使用BCG的诱导治疗，可以降低约27%的疾病进展风险(OR=0.73,95%CI:0.60～0.89,P=0.001)，BCG诱导治疗联合维持治疗，可进一步降低疾病进展风险至37% (OR=0.63,95%CI:0.51～0.79,P<0.001)。前瞻性随机对照研究同样证实这一点，相比于表柔比星联合IFN-α2b治疗的患者，T1期NMIBC患者使用BCG治疗可显著延长5年无复发生存率(59% vs 38%,P=0.001) [12]。一项发表于2014年的随机对照研究提示：高危NMIBC进行3年的BCG维持治疗可以达到最佳疗效；但对于中危患者，1年的BCG维持治疗即可[13]。
T1期NMIBC的治疗：根治性切除远远不够
对于保留膀胱失败的NMIBC患者，根治性的膀胱切除术的地位现已明确。然而，对于新诊断的T1HG（T1期高级别），立即（经尿道膀胱肿瘤电切术TURBT之后）或早期（Re-TURBT之后）行根治性膀胱切除术的例数近年有所增加。根据SEER-Medicare数据库的数据显示，早年接受手术的T1HG的患者仅4.7%[14]。近十年，T1期膀胱癌患者接受根治性切除术的比例，从1998~2000年的5.5%，上升至2010~2012年的9.9%[15]。2010年发表的一项多中心的大型研究，纳入了1136例T1HG膀胱癌进行手术治疗的患者，尽管并不知晓患者从诊断至手术的时间，但结果显示33.4%的患者发现非器官局限性疾病，49.7%的患者进展至MIBC，16.2%的患者出现淋巴结转移[16]。在中位48个月的随访时间中，35.5%的患者死于膀胱癌转移，提示患者预后不佳可能与肿瘤分期被低估，以及对病灶的侵袭性特点没有更进一步干预有关[17]。
图2：T1HG肿瘤的诊疗流程图[6]
基于T1期患者疾病风险被普遍低估这一事实，早期根治性膀胱切除术可能较BCG灌注带来更大的生存获益。不论是AUA还是EAU均建议对极高风险特征（如组织学变异、淋巴脉管侵犯，尿路上皮癌的特殊变异类型等）的T1HG患者进行早期根治性膀胱切除手术。但对部分高危NMIBC患者，到底采用保留膀胱的BCG灌注还是膀胱全切尚未形成共识。例如：T1HG患者，经过BCG治疗后进展为T2或N1，说明治疗不充分；而对于根治术后pT0的患者，早期根治手术则应判定为治疗过度。针对高危NMIBC患者，一项比较早期根治性膀胱切除术与膀胱内BCG灌注治疗的可行性研究（BRAVO研究）正在进行之中[18]。该研究拟随机化60例患者进入BCG组和根治手术组，且在研究全程严格地评估受试者生活质量（QOL），结果将有助于阐明T1HG患者是否需要尽早接受更积极的治疗。
BCG难治和无反应患者的新型药物探索
BCG在使用过程中亦存在着挑战，主要包括三个方面：第一，BCG短缺，由于制造和供应商有限，近几年国外普遍存在膀胱内灌注BCG治疗短缺的问题。而国内一二线城市三甲医院BCG的使用尚不普及，医生的应用经验较为有限，且患者治疗费用较高；第二，BCG作为减毒活菌剂，有非特异性的不良反应，患者因副作用拒绝使用或无法坚持使用BCG；第三，BCG治疗失败或治疗无反应。根据患者对BCG治疗的响应不同，BCG治疗结局又进行了如下定义[19]：
可喜的是，近几年BCG难治和无反应患者已经成为NMIBC药物研发的热点人群，开展了系列研究探索：
（一）免疫检查点抑制剂
KEYNOTE-057研究（NCT02625961）是旨在探索PD-1抑制剂帕博利珠单抗治疗BCG无反应NMIBC的Ⅱ期临床研究[20]。该研究入组的患者为对BCG无反应、拒绝或不适合膀胱切除术的高危NMIBC患者，乳头状的病灶需在入组前完全切除。研究分为A队列（含CIS，伴或不伴乳头状病灶）和B队列（仅乳头状病灶，不伴CIS），分别入组130例患者。患者接受帕博利珠单抗（200mg，q3w）治疗，主要终点是A组的完全缓解（CR）率和B组的无病生存（DFS）率，次要研究终点为疗效持续时间（DOR），安全性和耐受性（图3）。
图3：KEYNOTE-057研究设计
研究结果显示，41%的患者在首次评估达到CR，19%的患者CR持续时间达15个月（图4） 。基于该项研究结果，美国FDA批准帕博利珠单抗用于BCG治疗无反应含CIS的NMIBC患者。另一项由SWOG发起的S1605研究探索了相同的人群，该研究结果显示，阿替利珠单抗治疗后42%的患者在首次评估达到CR，6个月的CR率维持再27%，数据情况与KEYNOTE-057研究相近。
图4：KEYNOTE-057和SWOG S1605的主要研究结果
针对更早期的NMIBC，包括BCG治疗早期复发和未经BCG治疗的患者，PD-1/PD-L1抑制剂也在进行临床研究[21]。在经BCG诱导治疗后复发的高危NMIBC患者中，KEYNOTE-676研究探索帕博利珠单抗联合BCG在既往BCG诱导治疗后仍含高危病灶患者中的疗效和安全性，类似研究还有CheckMate-7G8研究和ADAPT-Bladder研究。对于未经BCG治疗的高风险NMIBC，POTOMAC研究评估BCG诱导治疗＋维持治疗、BCG诱导治疗/维持治疗＋度伐利尤单抗和BCG诱导治疗＋度伐利尤单抗的疗效，类似研究还有ALBAN以及CREST研究（图5）。这些研究的开展将解答免疫检查点抑制剂在延缓和降低早期NMIBC复发上的临床价值。
图5：PD-1/PD-L1单抗在早期高危NMIBC中的治疗探索
（二）新型灌注药物
新型灌注药物是NMIBC药物研发的热门领域。部分药物在前期研究中展现了积极的临床结果。Nadofaragene firadenovec（rAd-IFN/Syn3）是一种基于腺病毒载体的基因疗法，通过膀胱灌注含干扰素α-2b基因的腺病毒，转染局部膀胱壁细胞，使其分泌大量的抗肿瘤因子干扰素α-2b蛋白，从而发挥抗肿瘤活性[22]。
图6：rAd-IFN/Syn3的Ⅲ期研究设计
研究中接受 rAd-IFN/Syn3治疗的患者总共157人，其中107人含CIS，50人仅为乳头状病灶。每三个月仅需要一次膀胱灌注（75ml，3x10^11病毒单位/ml）（图6）。研究结果显示，在CIS组中，3个月CR率为53.4%，12个月CR率达到24.3%；43.8%的乳头状疾病患者无高级别癌复发生存达到48%（图7）。本研究的停药率仅2%，总体来说，rAd-IFN/Syn3在高危BCG治疗无反应的NMIBC中表现出了良好的抗肿瘤活性和耐受性。
图7：rAd-IFN/Syn3的高危复发率研究结果
VISTA研究是一项评估Vicinium（一种靶向上皮细胞黏附因子的抗体偶联药物）治疗高危BCG无反应NMIBC患者的Ⅲ期研究[23]（图8）。
图8：VICINIUM的作用机制及Ⅲ期研究设计
研究结果显示，治疗3个月后CIS的CR率达40%，乳头状癌的无复发率（RFS）为71%；12个月时仍有17%的CIS患者维持CR状态，无进展或转移性疾病的发生；药物的安全性和患者耐受性良好，3~5级治疗相关不良事件发生率为4%（图9） 。基于该研究结果，美国FDA已经授予Vicinium快速审批通道资格，用于治疗对BCG无反应的NMIBC。
图9：VICINIUM治疗BCG无反应NMIBC的主要研究结果
总结
膀胱癌的发生发展是多因素、多步骤、多阶段的病理变化过程，NMIBC约占所有膀胱癌的70%～80%, 经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBT）是治疗NMIBC最主要的手段，但术后复发率高。临床中，根据NMIBC患者的疾病风险等级会推荐进行膀胱内灌注化疗或BCG治疗。 灌注化疗药物存在局限性，仅可降低患者的复发风险。与之相比，BCG拥有更多优势，包括确凿的循证医学证据（BCG治疗可同时降低复发和进展风险）和可用于治疗CIS等。但BCG同样面临着短缺、耐药、复发、无反应和不可耐受的问题，在临床实践中亟需其他的治疗方案。近年来，免疫检查点抑制剂和新型膀胱灌注药物在BCG治疗无反应的高危NMIBC病人中进行了诸多探索，表现出了较有前景的结果，其中免疫检查点抑制剂已经获得国际指南的推荐。当前，高危NMIBC的复发风险依然较高，未来随着医疗技术的进步，希望能有更有效的药物出现，进一步降低NMIBC的复发率和进展率，并有可能保留住患者的膀胱，使其避免膀胱摘除。
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