膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，约75％的患者初诊时为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC），NMIBC的标准治疗手段首选经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBT），术后根据复发风险决定膀胱内灌注治疗方案。在2021年第27届全国肿瘤防治宣传周来临之际，【肿瘤资讯】特别邀请到山西省肿瘤医院泌尿外科庞东梓教授，详细介绍NMIBC的治疗及相关注意事项。
山西省肿瘤医院泌尿外科
山西省抗癌协会泌尿男生殖系专业委员会秘书
山西省医师协会泌尿男生殖系专业委员会委员
主持并参加了多项国家级、省级课题，并获山西省科技进步奖
TURBT是NMIBC首选治疗方案，术后需根据危险度分层进行灌注治疗
庞东梓教授：非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）大概占膀胱癌的70%～75%，其中70%的NMIBC为Ta期，20%为T1期，10%为Tis期。经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBT）是NMIBC治疗的首选方案，但差不多45%的患者在单用TURBT治疗后1年内肿瘤复发，6％～17％的患者会出现肿瘤进展，从非肌层浸润性膀胱癌进展为肌层浸润性膀胱癌（MIBC）。出现复发或进展的主要原因包括：TURBT后有肿瘤细胞残留、TURBT后膀胱内游离的肿瘤细胞立刻种植至手术创面，以及手术时肿瘤非常小，导致肉眼无法分辨。为了降低复发率，目前的主要手段是在TURBT后根据肿瘤的危险度分层来进行膀胱灌注治疗。
《膀胱癌诊断治疗指南（2019版）》中，将NMIBC根据危险度分为四个级别，即低危、中危、高危和极高危。低危组需符合以下全部条件：原发、单发、Ta、G1（低级别）、肿瘤直径＜3cm，无CIS（原位癌）。高危组只需满足以下任何一项：T1期肿瘤；G3（或高级别尿路上皮癌）；CIS；同时满足多发、复发和直径＞3cm的TaG1G2（或低级别尿路上皮癌）。不符合低危组或高危组的患者则为中危组。对于极高危NMIBC亚组，包括：T1G3（高级别尿路上皮癌）并多发膀胱CIS；多发、大的、复发的T1G3（高级别尿路上皮癌）；T1G3（高级别尿路上皮癌）并发前列腺部尿道CIS；尿路上皮癌伴不良组织学变异亚型；BCG治疗失败的NMIBC。NMIBC不同的危险度分层，术后的灌注治疗方案也是不一样的。
膀胱灌注治疗是通过向膀胱内注入细胞毒性药物直接杀伤肿瘤细胞，或注入免疫制剂如卡介苗（BCG）、干扰素等直接杀伤肿瘤细胞或诱导体内非特异性免疫反应，从而达到降低肿瘤复发和进展的风险。膀胱灌注治疗可以单独使用或作为保留膀胱手术后的局部辅助治疗手段，对机体全身影响小，患者接受度较高，也是目前泌尿外科最常见的操作之一。
TURBT的适用人群及注意事项
庞东梓教授：在临床中，对于完善相关检查后诊断为非肌层浸润性膀胱癌的患者，我们会将TURBT作为最主要的或初始治疗的手段，TURBT最主要的目的是要清除膀胱内所有肉眼可见的肿瘤，同时对切除的标本进行病理检查，确定肿瘤的分期分级，以及是否有侵犯膀胱肌层。
对于完善检查后明确诊断为特殊类型肿瘤的患者，如膀胱腺癌、鳞癌、膀胱憩室内癌、脐尿管癌等，是不适合进行TURBT，因此临床上不推荐优先进行TURBT。另外，还有一些特殊因素，比如患者有严重尿路狭窄，或者因为骨骼或肌肉疾病患者不能采取截石位，这类患者也不适合接受TURBT。
在首次行TURBT时，对于切除的范围也是有要求的，除外TaG1肿瘤，首次TURBT均应切除深度达肌层，其主要是为了确保无肿瘤组织残留及进行准确的病理诊断和分期。有时为了达到这一目的，首次TURBT后没有获取到是否侵犯肌层的信息，有必要时还会进行二次电切术，来明确是否有肌层侵犯，如果有肌层侵犯，将按肌层浸润性膀胱癌进行处理。
TURBT常见并发症及其处理
庞东梓教授：TURBT是泌尿外科常见的手术，我们山西省肿瘤医院每年TURBT手术量可以达到500例左右。TURBT具有创伤小、恢复快、操作方便、可重复等优点，老年患者、有心脑血管疾病病史的患者也可接受该手术。当然TURBT也会有一些并发症，在手术过程中我们也是非常关注的。TURBT常见的并发症包括出血、膀胱穿孔、输尿管开口损伤，另外还有一些相对少见的并发症，如容量负荷过重、膀胱内气体爆炸等。
对于出血，手术后的出血一般是比较少的，在手术过程中，不论肿瘤大小，术后应当详细查看创面，如果有出血应当彻底地电凝止血，同时观察有没有肿瘤的残留，在观察的过程中确认出血部位，观察止血是否彻底，是否有再次出血的风险。对于个别情况，如膀胱穿孔，损伤盆腔大血管，应立即中转开放，手术止血。当然即使通过有效的处理，也仍然有1%～5%的患者还是会有术后出血，术后出血通过导尿管引流、牵拉及持续膀胱冲洗、加大冲洗量和速度多数可以将出血进行控制。少数患者需要再次手术止血同时清除膀胱内血凝块。对于一些特殊情况，比如放射性膀胱炎，放疗后的膀胱肿瘤，动脉出血，通过电凝止血效果不佳者，必要时应请介入科医师进行动脉栓塞治疗。
膀胱穿孔是TURBT需要特别警惕的并发症，其发生率在1%左右，其发生的最主要原因是肿瘤浸润较深，肿瘤基底大，电切过程中切得过深，膀胱过度充盈及闭孔反射。对于膀胱穿孔的预防，首先要防止膀胱过度充盈，其次有序地切除肿瘤，切的深度足够，仔细止血，同时保持视野清晰。在切除侧壁肿瘤时，要特别注意预防闭孔神经反射，最后对于体积较大或有肌层侵犯可能的肿瘤可考虑采用分期手术。
容量负荷过重主要是在电切过程中手术时间过长或膀胱穿孔时，由于冲洗液大量吸收，亦而导致血容量过多引起的。对于基础心肺功能或肾功能不全的患者，可能引发急性心功能衰竭等严重并发症，并导致死亡。对于此类患者，应加强围手术期监护与管理，术中应谨慎操作，并尽量缩短手术时间。必要时，可适当考虑使用利尿剂或浓氯化钠溶液。
对于输尿管开口的损伤，其实主要看肿瘤的部位，如果肿瘤生长的部位离输尿管特别近，那么切除肿瘤时难免会损伤输尿管开口。输尿管开口附近肿瘤电切时应避免电灼，如肿瘤较大、血供丰富或切除困难，可放置输尿管导管或双Ｊ管引流，以避免狭窄。对出现输尿管梗阻者行球囊扩张或内镜下切开有助于缓解症状。
膀胱灌注治疗的禁忌症及灌注形式
庞东梓教授：膀胱灌注治疗的主要禁忌症首先是膀胱穿孔，手术后有膀胱穿孔，应该等膀胱穿孔愈合后再进行灌注。其次为肉眼血尿，需要将血尿控制稳定后再考虑灌注治疗。此外还有急性泌尿系感染，同样也不适合进行膀胱灌注治疗。
目前用得最多的灌注治疗形式有三种，第一是即刻灌注，其适用于各种类型的NMIBC患者，建议在TURBT后24小时内完成，实际上越早越好，一是手术的创面还在，二是膀胱内可能会有游离的肿瘤细胞，因此此时的灌注治疗效果是最好的。第二种是诱导灌注，一般适合中危和高危NMIBC患者，在术后1～2周开始，每周1次，共6～8次，根据患者的情况进行选择。第三种是维持灌注，同样适合于中危和高危NMIBC患者，一般在诱导灌注结束，术后三个月时，我们会对患者进行复查，如果确定没有肿瘤复发，就可以进行维持灌注，每2～4周1次，灌注6个月到1年的时间。
除了上述三种常见的传统灌注治疗外，还有一种热灌注。热灌注主要适用于高危复发的NMIBC患者，其需要通过热疗设备对膀胱灌注液局部加热，利用热能对肿瘤细胞的杀伤作用以及热能与化疗药物的协同作用，增强肿瘤细胞对药物的敏感性和通透性，达到更好的控瘤效果。
膀胱灌注治疗常见药物及治疗的选择
庞东梓教授：常见的膀胱灌注药物主要分两大类，第一类为细胞毒药物，即化疗药物，包括表柔比星、丝裂霉素C（MMC）、吡柔比星、吉西他滨和羟基喜树碱等，总体来说治疗的效果都不错。膀胱灌注化疗的效果与尿液pH值、化疗药物的浓度和剂量均相关，其中，化疗药物的浓度是最为重要的。以表柔比星为例，膀胱灌注的常用剂量我们一般选择50～80mg，表柔比星又分为高浓度（80ml生理盐水中含80mg）和足浓度（50ml生理盐水中含50mg），二者均有良好的疗效，同时高浓度的疗效更好。与不做膀胱灌注化疗比较，复发比例可降低44％～48％，无复发生存率提高15%。而且在上述化疗药物中，表柔比星膀胱局部刺激性要小一些，严重不良反应比较少见。目前EAU/AUA/CUA三大指南均推荐表柔比星用于TURBT术后即刻灌注化疗。
第二类膀胱灌注的药物是免疫抑制剂，常见的包括BCG和干扰素。BCG主要适合于高危NMIBC的治疗，可以降低膀胱癌的复发率，并能减少其进展。但BCG其实是不适合低危患者的，其不能改变低危NMIBC的病程，而且由于BCG灌注的不良反应发生率较高，对于低危患者不建议行BCG灌注治疗。中危NMIBC膀胱灌注亦可以选用BCG，但需要结合患者个体的复发及进展风险和BCG治疗的不良反应进行选择。在膀胱灌注治疗药物的选择上，整体而言，需要根据患者的危险度分层、药物作用特点和不良反应进行综合考虑。
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