转移瘤不可切除的同时性转移性结直肠癌（mCRC）是指确诊结直肠癌的同时，患者已经伴发远处转移，而且转移瘤在技术上或肿瘤学上被认为不能切除。对于这部分患者，原发灶是否应该切除？
本期C对话，台湾高雄医学大学附设医院的王照元教授抛出了这一颇具争议的话题，中山大学附属肿瘤医院的陈功教授围绕该类患者的治疗历史、现状、争议点和未来研究方向给出了全面的阐释。
大肠直肠外科医学会 理事长
高雄医学大学附设医院副院长
大肠直肠外科医学会 理事长
高雄医学大学临床医学研究所教授
台湾外科医学会专科医师、台湾消化系外科医学会专科医师
大肠直肠外科医学会专科医师、乳房外科医学会专科医师
台湾临床肿瘤医学会专科医师
国际消化系外科医学会会员、国际胃癌医学会会员
台湾外科医学会会员、台湾消化系外科医学会会员、大肠直肠外科医学会会员
发表论文323篇 ，其中SCI收录266篇
担任多家知名国际期刊编辑，包含World Journal of Gastroenterology, Asian Journal of Surgery, Kaohsiung Journal of Medical Sciences and Oncology Letters
担任40余家知名国际期刊论文审查，例如 Annals of Surgery, Gastroenterology, Oncology, American College of Surgeons, BMC Cancer, Clinical Cancer Research, Expert Review of Molecular Diagnostics, International Journal of Cancer and British Journal of Cancer 等等。
持有十一项专利
中山大学肿瘤医院结直肠科副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）副秘书长、常务理事
亚洲临床肿瘤学联盟（FACO）副秘书长
CSCO青年专家委员会主任委员
中国抗癌协会大肠癌专业委员会委员
中国抗癌协会大肠癌专业青年委员会副主任委员
广东省抗癌协会大肠癌专业委员会主任委员
CSCO全国胃肠道间质瘤专家委员会委员、胃肠胰神经内分泌肿瘤专家委员会委员
中国医师协会结直肠外科医师分会常务委员
中国研究型医院协会肿瘤MDT专委会副主任委员
中国医师协会结直肠肿瘤专委会肝转移分会副主任委员
美国临床肿瘤学会（ASCO ）会员、欧洲肿瘤学会（ESMO）会员
广东省胃肠外科学会委员
2019年人民网及健康时报举行的第三届国之名医
CSCO结直肠癌指南专家组秘书、执笔人
《NCCN直肠癌指南》中文版（人民卫生出版社出版）副主译，《中外胃肠外科杂志》编委；《癌症》等特约审稿专家；欧洲Annals of Oncology杂志结直肠癌中文版编委；美国The Oncologist杂志中文版编委。
第一或通讯作者发表论文30余篇，SCI收录17篇，包括Dis colon & rectum, J Cancer Res Clin Oncol, Ann Oncol中华医学杂志等
在考虑原发灶是否应该切除时，主要看原发灶是否伴有症状，主要指已经或即将出现的肠梗阻、不可控制的原发瘤出血、原发瘤穿孔、腹膜炎等，这些症状会影响到后续的化疗、患者的生活质量乃至生存，当伴有这些症状时一般要求先行切除原发灶，维持消化道通畅，再来考虑全身化疗。对于此，目前大概没有争议。在单纯5-FU治疗时代，由于没有更多有效治疗，临床的处理策略就是基本都切除原发灶，后来随着伊立替康、奥沙利铂甚至靶向药物的出现，大大提高了全身化疗的有效率，业界开始来思考切除原发瘤的价值及必要性。目前全球的主要指南（如NCCN[1]和ESMO[2]指南）均推荐除非有症状，否则不常规推荐切除。最近，又有一些资料表明，切除原发灶，可能会让患者获益。这整个的变化过程，反映了业界对疾病本质的认识的不断变化、越来越多有效治疗药物及手段出现以及mCRC患者总生存（OS）越来越长的基本过程。
而对于初诊时肠道原发瘤不伴有明显症状，暂时不会影响到后续化疗，该类患者是否应该切除原发灶，目前全球主流的治疗指南均不推荐切除原发瘤，而推荐应该直接全身化疗，直到出现症状或者转移瘤也有机会获得手术切除时才再考虑切除原发瘤。但其实在临床上，目前则存在很大的争议，理由如下。
认为原发瘤应该切除的优点：可以防止穿孔、梗阻、出血等并发症发生，为化疗创造条件；尤其是在现有全身治疗疗效整体提高，患者生存时间越来越长的情况下，患者原发瘤在整个病程中出现上述并发症的风险也随之增加了。化疗过程中一旦出现需要手术干预的原发瘤相关症状，往往需要急诊手术，而此时由于化疗对全身情况、骨髓功能、机体免疫力等的影响，急诊手术并发症和死亡率都会增高；原发瘤切除后，肿瘤负荷减少，可能增加残余肿瘤对后续全身化疗等治疗的应答，带来额外的生存获益；原发瘤切除后会对患者的心理产生正面的影响，增强治疗的信心。
认为不应该切除原发瘤的观点：手术会延迟全身治疗（化疗）的开始，手术本身对身体状况的打击，导致肿瘤可能快速进展；手术本身也会带来并发症，影响后续全身治疗的开始，甚至增加新的并发症；手术创伤对患者心理的负面影响；越来越有效的全身化疗，通过增加肿瘤对治疗的应答，会降低原发瘤出现相关并发症的危险，从而使得多数的手术变得没有意义；原发瘤切除对患者长期生存的意义未明。
由上可见，对于初诊时转移瘤不可切除、原发瘤没有明显症状的晚期结直肠癌，原发瘤是否应该切除的争论焦点在于两点：原发瘤的存在是否会增加后续治疗中出现肠道相关并发症的风险？原发瘤的切除能否带来额外的生存获益？
美国NSABP C-10试验[3]探讨了转移瘤不可切除、原发瘤无症状的mCRC，接受mFOLFOX6（5-FU/LV/奥沙利铂）+贝伐珠单抗做为全身治疗，观察整个过程中出现的需要外科干预的原发瘤相关并发症或因原发瘤导致的死亡（主要终点事件），结果发现86例患者中，仅有12例（14%）出现主要终点事件，低于试验预设的可接受发生率的上限25%。而63例（73.3%）则至死亡或随访结束时也没有出现原发瘤相关的症状。试验认为mFOLFOX6+贝伐珠单抗化疗后并不增加原发瘤相关的梗阻、穿孔、出血或死亡，不必事先切除原发瘤。
众所周知，含贝伐珠单抗的化疗，会增加肿瘤穿孔、出血的风险，而NSABP C-10则证实即使被认为风险更大的这样一种化疗方案，也不会明显增加局部并发症的风险，是安全的。
类似的，来自美国纽约MSKCC[4]和Fox Chase癌症中心[5]的资料也表明，后续化疗中需要手术干预的肠道并发症的发生率分别为7%和9.8%；英国伦敦Royal Marsden医院的研究[6]则发现原发瘤切除和不切除两组患者在化疗中出现肠道并发症的机会均为13%，不切除原发瘤并不会增加后续化疗中出现肠道并发症的风险。
在一项荟萃分析中[7]，作者分析了1999~2006年间发表的7项研究，纳入共850例原发瘤无症状、转移瘤不可切除的mCRC患者，分析初始手术切除原发瘤然后全身化疗，以及直接全身化疗两种治疗模式，主要观察指标是各种模式下的并发症发生率。结果显示，直接化疗组，与原发瘤相关的最主要并发症是肠梗阻，总体发生率13.9%（95% CI 9.6% ~18.8%），肠梗阻更常发生于左半结肠和直肠部位的原发肿瘤，与右半结肠部位相比，梗阻发生率分别为21%比12%。而原发瘤相关出血发生率3.0%（95% CI 0.95%~6.0%），全都通过输血治疗而无需手术干预。该荟萃分析所纳入的研究中化疗过程中未见穿孔、腹膜炎、瘘道等并发症报道。
总之，目前越来越多的证据认为，原发瘤的存在并不增加后续化疗中出现肠道并发症的风险，原发瘤发生需要外科干预并发症的总体风险一般在15%以下，全身化疗作为初始治疗是安全的，尚不值得为此推荐此类患者常规预先切除原发瘤。
由于缺乏专门针对此问题的前瞻性随机对照试验，目前所发表的均为回顾性资料，表1所列为较大宗病例回顾分析结果，可见，多数的研究结果提示原发瘤切除在一定程度上带来了生存获益，但这些均为回顾性分析，而且，没有交代决定手术切除或不切除的主要原因、患者的一般状况等，病例选择存在较大偏倚，这本身就会影响患者的预后；另外一个问题是，在表1中几乎所有原发瘤没有切除的患者，中位生存在5~14个月，远低于目前mCRC患者接受标准全身化疗后的18~20个月的中位生存[16,17]，提示没有接受原发瘤切除的这组患者整体预后不良，生存差异很可能本身就是因为病例选择的偏倚所导致。而近来发表的两项系统分析[7,18]，在将所有历史发表文献进行荟萃分析以后，发现与全身治疗相比，原发瘤切除带来的生存获益是有限的，而且，资料不一致。
表1. mCRC原发瘤切除对预后的影响
而2012在ASCO年会口头汇报的一项法国研究结果[19]，再次将业界关注的眼光吸引到这个话题上，这个研究表明，切除原发瘤能显著改善生存。法国的该项荟萃分析纳入了4项单独的关于mCRC一线治疗的随机对照研究（FFCD 9601、FFCD 2000-05、ACCORD 13和ML 16987），共计1155例患者，分析病程中原发瘤切除对OS的影响，在符合条件的810例患者中，478例（59%）接受了原发瘤切除，并带来了显著的生存改善，综合了肿瘤部位、CEA、ALP、WBC、PS评分和转移瘤数目的多因素分析结果显示，原发瘤切除是独立的预后因素，显著提高了OS[HR=0.63（0.53~0.75），P < 0.0001]和无进展生存[PFS；HR=0.82（0.70~0.95），P = 0.0007]。进一步的分层分析发现，原发瘤位于直肠和CEA水平较低者更能从原发瘤切除中获益。
尽管该研究引发的后续关注和争议还在持续，尤其是病例选择偏倚的问题，但却掀开了这个持续的话题，业界对此的关注日趋增多。
2014年末，一项纳入37793例病例的来自美国SEER数据库的回顾性研究[20]发现，自1998~2009年，所有的转移瘤不可切除的Ⅳ期肠癌中，共有60.9%的患者接受了姑息性原发瘤切除，统计分析表明，切除原发灶为患者带来了OS获益（HR=0.40，95% CI 0.39~0.42），肿瘤相关生存也有获益（HR=0.39，95% CI 0.38~0.40，P<0.001）；然而，2015年初，发表在JAMA Surgery的另外一个研究却得出相反的结论[21]：作者在分析了1988~2010年美国SEER和NCI数据库中共64157例mCRC患者，其中67.4%的患者接受了原发灶切除，但接受原发灶切除的比率却随着时代的变化而逐年减少，1988年时切除比率为74.5%，2010年则下降到57.4%（P<0.01），其中在进入21世纪后每年原发灶切除率下降为2.39%，较前显著加快（P<0.001），以此同时，患者的总体生存确实在逐年提高，5年OS在1988年时为8.6%，2010年已达17.8%，因此作者推论，mCRC患者生存的获益，主要不是来自原发灶切除。
那么，原发瘤切除到底会否影响到患者的生存？遗憾的是，迄今为止，针对此问题尚未有一项随机对照研究结果发布，目前全球有两项相关试验正在进行，德国的SYNCHRONOUS试验[22]于2011年1月开始招募患者，荷兰的CAIRO 4试验于2012年5月开始招募患者。
总之，目前对mCRC原发瘤切除能否带来生存获益仍存争议，也是最值得探索的焦点，需要开展前瞻性随机对照研究来证实。
关于原发瘤切除的手术安全性，系统分析[7]发现手术死亡率0~4.6%，4个研究的荟萃分析发现死亡率2.7%（95% CI 1.1%~5.0%），术后并发症发生率18.8%~47%，严重并发症包括术后肠梗阻（13.2%）、出血（1.5%~3.9%）和败血症（2.3%~10.6%），荟萃分析后发现总体来说，原发瘤切除后会导致11.8%（95% CI 4.4%~22.0%）的患者术后出现严重并发症。
如果原发瘤切除不能肯定带来生存获益，而且还会引起相关手术并发症，影响患者生活质量，那么，其价值就值得商榷。
从表1中可以看出，既往的回顾性分析中，多数研究均显示原发瘤切除组的生存要明显长于单纯化疗组，而后者的中位生存期普遍在5~14个月，远低于目前mCRC接受标准全身化疗后的18~20个月的中位生存[16,17]，提示没有接受原发瘤切除的这组患者整体预后不良。而在法国的研究里[19]，分层分析提示CEA水平较低者，从原发瘤切除中获得的生存优势最大，而当CEA>600ng/ml时，原发瘤切除已经不能带来额外的生存获益了（HR=0.9，95% CI 0.7~1.2），因为CEA水平在一定程度上反映了肿瘤的整体负荷，提示肿瘤负荷过大的患者，也许不能从原发瘤切除带来好处。
据此我们假设，预后不良的患者，也许不适合进行原发瘤的切除。事实上，预后不良的患者，往往是疾病进展迅速，因此，理论上更需要化疗等全身治疗来达到对肿瘤迅速控制的目的，这也是业界反对一开始即进行原发瘤切除的主要原因，因为手术会耽误全身治疗的开始，并让机体受到创伤。
我们的设想是原发瘤切除应该解决两个问题：挑选合适的群体（预后相对较好），选择最佳手术时机（全身化疗前即手术可能不是最佳时机）。先行化疗是最佳的筛选手段。而目前全球的类似临床研究[22]，设计上均未考虑到这一点，都是在全身化疗前决定是否切除原发灶，而我们认为，这也许不是最佳时机。
因此，针对原发瘤无症状、转移瘤不可切除的转移性结直肠癌患者，可行的一种研究模式就是先行标准全身化疗一段时间（大约4~6个月），如果疾病得到控制，肿瘤没有进展，再进行随机分组，研究原发灶切除对预后的影响。这样一来，一方面排除疾病快速进展的患者，可以想见，对该类患者来说，如果强力的全身化疗都控制不了肿瘤，那么，再进行对机体有创伤的手术，应该是有害无益；另一方面，在化疗中出现原发瘤并发症的患者，可以直接接受原发瘤切除，不再进入研究。图1就是目前正在进行的中山大学肿瘤医院关于原发灶切除的308研究流程图[23]。
图1. mCRC原发瘤切除的RCT设计（来自中山大学附属肿瘤医院）
一般来说，在中山大学附属肿瘤医院结直肠癌MDT讨论时，如下一些情形，会倾向于推荐进行原发灶切除：
a. 高龄/体质弱或其他原因（经济、意愿等）导致患者无条件接受系统全身治疗者；
b. 预计短期内会出现梗阻等症状者，比如降-乙结肠部肿瘤，肠镜下已经全周受侵，内镜无法通过者；
c. 肿瘤负荷明显大于转移灶的巨块型原发灶；
d. 全身治疗后转移瘤控制良好，而瘤负荷依然很重的原发灶，预计切除原发灶可以明显减少总体肿瘤负荷者；
当MDT讨论预计后续全身治疗中会长时间使用贝伐珠单抗，而肿瘤内科医生因为原发灶的存在而对贝伐珠单抗的使用存有顾虑时，可以考虑在开始贝伐珠单抗治疗前切除原发灶。
往期回顾
C对话 | 第一期：王照元教授与陈功教授三问三答，海峡两岸专家解析肠癌外科难点疑点
C对话 | 第二期：王照元教授答陈功教授，释局晚直肠癌术前治疗模式
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