食管癌“文献月评”系列由【百济医学部】与【肿瘤资讯】共同推出，旨在分享食管癌领域的最新研究进展，更好助力临床诊疗。此次分享的3项研究，分别为PD-1抑制剂用于局晚期不可切除食管癌转化治疗的研究、淋巴结比率在接受新辅助化疗的局晚期食管癌患者预后价值的研究、以及cT2N0食管癌最佳治疗策略的研究。【肿瘤资讯】有幸邀请到哈尔滨医科大学附属肿瘤医院的李志伟教授就本期内容进行深度点评。
哈尔滨医科大学附属肿瘤医院
消化肿瘤内科一病房主任
主任医师、教授、博士研究生导师
中国抗癌协会肿瘤消融治疗专委会常委
中国人体健康科技促进会胃肠肿瘤专业委员会常委
CSCO胰腺癌专家委员会委员
中国医师协会外科分会MDT专委会委员
PMOC委员、第一肿瘤临床协作组副组长
中国医药教育协会腹部肿瘤结直肠癌分会委员
中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会青年委员
黑龙江省医师协会消化道肿瘤MDT专委会主任委员
黑龙江省医师协会肿瘤康复治疗专委会副主任委员
黑龙江省医学会肿瘤靶向治疗委员会副主任委员
1、PD-1抑制剂在食管癌切除术转化治疗中的疗效观察[1]
背景：外科手术是食管癌治疗的重要组成部分。对于不符合R0切除条件的患者（定义为局部晚期不可切除的食管癌患者），一种新的方法即通过术前治疗把癌症转化为可切除状态。然而，术前化疗/放疗效果并不令人满意。因此，该研究旨在评估化疗/放疗联合一种程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）抑制剂在不可切除食管癌术前转化治疗中的安全性和有效性。
方法：入组在基线时被评估为不可切除的局部晚期食管癌、并在PD-1抑制剂治疗后被重新评估为可能达到R0切除的候选患者。患者数据来源于北京大学肿瘤医院胸外科I区前瞻性数据库，术前化疗联合PD-1抑制剂治疗定义为“转化治疗”。 对客观缓解率（ORR）、手术率（接受手术的患者比例）、R0率、治疗安全性进行回顾性分析。
结果：共计入组36例患者，94.4%（34/36）完成了计划的转化治疗。ORR为71.4%（25/35），完成转化治疗的患者中75%（27/36） 接受手术治疗。对于这些接受手术患者，81.5%（22/27）达到R0切除，22.2%（6/22）达到病理完全缓解（pCR）。在转化治疗期间，22.2%（8/36）的患者发生≥3级并发症。无再次手术或围手术期死亡病例。术后29.6%（8/27）出现≥3级并发症。
表1. 患者基本信息和临床病理学特征
图1. 手术患者转化治疗的疗效瀑布图
表2. 转化治疗期间的并发症
结论：免疫治疗后食管切除术安全，且并发症可接受。与单纯化疗相比，化疗联合免疫治疗对无法手术切除的食管癌患者的转化效果更好。
专家点评：
近年来越来越多研究表明以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在晚期食管癌从后线到二线、一线治疗，再到围手术期的治疗中均取得突破性进展，从而使更大比例食管癌患者在免疫治疗中获益。随着KEYNOTE-590、CheckMate 648、ESCORT-1结果的相继发表，充分显示免疫治疗在晚期食管癌一线治疗中的优势。当前新辅助放化疗是局晚期食管癌患者常规推荐方式，但有效性已达瓶颈，难以取得更多生存获益。而以免疫检查点抑制剂为基础的联合新辅助治疗是目前研究热点。Ⅰb期单臂PALACE-1研究探索了帕博利珠单抗联合放化疗（CRT）作为可切除局晚期食管癌患者的安全性和可行性，90%（18/20）患者在接受新辅助免疫治疗联合CRT后接受了手术，pCR率达55.6%（10/18）。Ⅱ期单臂NICE研究免疫联合化疗新辅助治疗胸段食管鳞癌的研究正在进行中，中期研究结果达到主要研究终点，pCR率为42.5%，安全性可控。当前新辅助免疫治疗研究的生存数据尚不成熟，就目前数据而言结果是值得期待的。在本文章中小样本回顾性研究对不可切除的食管癌患者进行化疗/放疗联合免疫检查点抑制剂转化治疗，且27例（75%）在免疫治疗后接受手术，81.5%获得R0切除。这项数据表明免疫治疗的引入可有效提高不可切除食管癌患者的治疗疗效，控制疾病进展，并为食管癌免疫治疗提供真实世界的临床数据。但免疫治疗在围手术期仍有许多亟待解决的问题，如局部不可切除的定义，术前联合模式的选择（免疫联合放疗/化疗/放化疗），新辅助治疗后选择手术的合理时间间隔，免疫治疗敏感人群及预测疗效或超进展生物标志物的筛选，以及明确食管癌对免疫检查点抑制剂的反应和耐药所涉及的肿瘤微环境和分子机制等。未来更多期待还是在多学科合作治疗模式下，紧扣临床实践中的问题，在临床和基础研究中不断探究，从而更好地指导食管癌患者的个体化临床治疗。
2、淋巴结比率在接受新辅助化疗的局晚期食管癌患者的预后价值[2]
背景：淋巴结（LN）比率（LNR）已被提出作为食管鳞状细胞癌（ESCC）患者的敏感预测因子，尤其是当采集的LN数量不足时。该研究调查了接受新辅助化疗（NAC）的局部晚期ESCC患者的LNR与生存期之间的相关性，并探索当根据患者对NAC的应答进行分层时，LNR是否可以作为这些患者的预后指标。
方法：回顾性分析了2011年1月至2019年12月期间199例NAC后接受根治性切除的局部晚期ESCC患者。将调整后的LNR X-tile 临界值0 和 0.13 的预测准确性与国际癌症控制联盟病理学 N （UICC pN）类别中的预测准确性进行了比较。检测生存率与临床病理特征的相关性。分析生存率与临床病理特征之间的关系。
结果：多变量分析确定LNR是无复发生存期[RFS；风险比（HR）6.917，P<0.001]和总生存期[OS;风险比（HR）4.998，P<0.001]的独立风险因素。此外，即使按NAC应答分层，LNR也是RFS和OS的显著独立风险因素（P<0.001）。受试者工作特征曲线显示，在所有病例和应答者中，LNR的预后准确性优于UICC pN因子。
图2. 比较H-LNR和L-LNR组患者的RFS(A)和OS(B) H-LNR：高淋巴结比率；L-LNR：低淋巴结比率
图3. 依据对NAC应答分层比较H-LNR和L-LNR组患者的RFS（A，C）和OS（B，D）
结论：LNR在局部晚期ESCC患者中具有显著的预后价值，包括接受NAC的患者。
专家点评：
目前新辅助治疗的意义在于缩小肿瘤体积，降低肿瘤分期以获得根治性切除，同时消除微转移灶、预防术后复发，以及对化疗药物进行体内药敏检测，从而指导术后辅助化疗药物的选择及判断预后。新辅助治疗的反应程度与患者的预后紧密相关。目前肿瘤退缩分级（TRG）仅适用于原发灶评估，不适用评估转移灶。淋巴结转移是局晚期食管鳞癌患者的一个重要预后因素，研究表明原发肿瘤和淋巴结对治疗的反应可能存在不一致性，并且由于接受新辅助治疗的患者在手术时切除的淋巴结较少、以及手术技术和病理诊断等因素影响，单纯的术后淋巴结阳性数量无法反应患者真实的淋巴结转移状态，淋巴结阳性比率在一定程度上能减少这种误差，本研究的结论也证实了LNR在局晚期食管鳞癌中显著的预后价值。然而，评估新辅助治疗后患者长期预后情况还需考虑更多因素，如综合个体的营养状况、ypTNM分级、TRG分级、基因组学改变、进展后治疗方案等多种因素，LNR与这些临床预后因素是否具有相关性还有待研究。因此LNR对临床预后的作用未来仍需要更大样本、更科学的研究方法证明这一结论。
3、cT2N0食管癌的最佳治疗策略
背景：cT2N0食管癌分期不准确，且患者在临床中常被错误分期。考虑到临床“错误分期”的影响，本研究旨在评价直接手术或新辅助治疗的结局。
方法：这项研究回顾了因cT2N0行直接手术（S组）或新辅助治疗[放化疗（CRT）组]的鳞状细胞癌（SCC）或腺癌（ADK）患者。评价总生存期（OS）、无病生存期（DFS）、发病率和死亡率。分析S组和CRT组正确分期（cTNM=pTNM）、低估分期（cTNM<pTNM）和过度分期（cTNM>pTNM）患者。在S组中确定了非预期淋巴结受累的风险因素，在整个研究队列中确定了癌症相关死亡的风险因素。
结果：研究共入组229例cT2N0食管癌患者。S组患者的5年OS率为34.2%，CRT组为55.7%（P=0.0088）。CRT组的DFS也显著更高（P=0.01）。两组并发症和死亡率相似。在S组中，21.4%的患者cTNM分期正确，63.4%的患者cTNM分期被低估，48.7%的患者出现非预期淋巴结受累。肿瘤长度≥3 cm和淋巴血管浸润（LVI）分别是SCC（P=0.03）和ADK（P<0.01）淋巴结转移的独立预测因素。癌症相关死亡率分别与淋巴结转移（P=0.03）和直接手术治疗（P=0.01）独立相关。
表3. 研究组的人口统计学数据和临床数据
表4. 结局分析a
图6. S组或新辅助治疗（CRT）组cT2N0 ADK患者的OS（A）和DFS（B）
结论：鉴于该研究中分期被低估患者的比率较高（63.4%），作者支持在cT2N0中联合诱导治疗和手术治疗，在并发症和死亡率相似的情况下获得更好的生存率。
专家点评：
国际上cT2N0食管癌的治疗策略仍存在较大争议。根据NCCN指南，具有高风险因素（淋巴管侵犯，肿瘤长度≥3cm，分化差）的肿瘤建议行术前新辅助放化疗。CSCO指南推荐cT2N0食管癌患者行根治性切除术（2A类证据）。然而问题是对于该临床分期食管癌，前期研究已表明，临床分期通常不够准确，高达55%的cT2N0患者在手术时被发现有淋巴结转移。所以临床分期不当会直接影响治疗方式选择，从而影响患者预后。在本文中，作者推荐在cT2N0中新辅助治疗和手术治疗，但临床分期不准确的患者的比例仍然非常高。此外食管鳞状细胞癌（ESCC）是我国食管癌主要病理类型，约占90%，尽管本文亚组分析cT2N0期的食管鳞癌患者较腺癌患者的新辅助治疗在DFS和OS存在较大可能性获益，但仍需要在提高临床分期准确性的基础上，以更高级别的循证医学证据来证明这一结论。在临床实践中因食管癌早期症状不显著，就诊时大多发展为局部晚期和晚期，cT2N0食管癌在我国仍存在较大的研究空间，对该分期人群的深入研究从而指导个体化治疗意义重大。提高临床分期诊断的准确性，探索预测食管癌新辅助治疗获益标志物以及目前免疫治疗在食管癌中异军突起的发展均为探索中国食管癌患者的最佳治疗模式提供了方向。
[1] Fan M, Dai L, Yan W, Yang Y, et al. Efficacy of programmed cell death protein 1 inhibitor in resection transformation treatment of esophageal cancer. Thorac Cancer. 2021 Jun 17.
[2] Kano K, Yamada T, Komori K, et al. The Prognostic Value of Lymph Node Ratio in Locally Advanced Esophageal Cancer Patients Who Received Neoadjuvant Chemotherapy. Ann Surg Oncol. 2021 Jun 10.
[3] Capovilla G, Moletta L, Pierobon ES, et al. Optimal Treatment of cT2N0 Esophageal Carcinoma: Is Upfront Surgery Really the Way? Ann Surg Oncol. 2021 Jun 17.
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