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赫赫有声，共赢未莱：比靶向更强效，比化疗耐受性更好，ADC药物是如何做到的？

2020年03月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2020年3月4日，“赫赫有声——HER2云间谈”会议顺利召开。会议邀请到中国医学科学院肿瘤医院袁芃教授、浙江省肿瘤医院杨红健教授、北京协和医院朱铁楠教授、云南省肿瘤医院陈德滇教授、湖南省肿瘤医院刘莉萍教授、浙江省肿瘤医院丁雨钦医生，聚焦乳腺癌治疗领域的热点话题，交流临床综合诊疗策略，结合议题演讲、病例讨论带来更多HER2治疗的学术新思。

“生物导弹”双重作用背后的机制分析

会议开始，湖南省肿瘤医院乳腺内科的刘莉萍教授为大家分析了抗体药物偶联物的作用机制和特点。抗体药物偶联物（ADC）俗称“生物导弹”，其结构包括抗体、稳定的连接体以及强效的毒素小分子。因此，抗体药物偶联物能够同时发挥抗体高度特异的靶向结合作用以及毒素小分子强大的毒性作用，实现对肿瘤细胞精准高效的杀伤。目前在HER2阳性乳腺癌的治疗中，T-DM1（恩美曲妥珠单抗）是首个获批的ADC药物。

T-DM1由曲妥珠单抗、DM1（美坦辛衍生物）通过硫醚连接体偶联而成，每个曲妥珠单抗结合平均3.5个DM1分子。其中，曲妥珠单抗是经典的乳腺癌抗HER2药物；微管蛋白抑制药物DM1兼备极高毒性和极小选择性，提供强效的细胞毒作用；而硫醚连接体用于保持DM1的惰性状态，使药物结构稳定，避免靶外毒性。因此，T-DM1不仅拥有曲妥珠单抗和DM1的双重作用机制，还具有靶向、强效和稳定的特点。T-DM1在与HER2阳性的肿瘤细胞结合后，其中的曲妥珠单抗不仅发挥了靶向定位的载体作用，还完整保留了曲妥珠单抗原有的抗肿瘤作用，因此能够引发ADCC效应杀灭肿瘤细胞，阻断肿瘤增殖信号。与此同时，T-DM1通过细胞的内吞作用，在溶酶体的降解下释放出活性小分子DM1（效价为紫杉醇的24-270倍），抑制肿瘤细胞的微管聚合，并最终引起肿瘤细胞的凋亡。

图1. T-DM1双重作用机制分析

ADC药物的研发难度极高，尽管在一百多年前，科学家们就已经提出ADC药物的构思，但直到2013年，FDA才批准乳腺癌中首个ADC药物T-DM1用于HER2阳性晚期乳腺癌的二线与后线治疗。2019年，T-DM1再次获批用于HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗后non-pCR患者的术后强化辅助治疗，可喜的是，近日国内同样批准了T-DM1的这一适应证。为什么曲妥珠单抗耐药后，T-DM1仍然可以发挥作用？这也是临床上许多医生非常好奇的一个问题。首先，曲妥珠单抗可能的耐药机制来源于曲妥珠单抗与HER2的有效结合受阻或者是HER2下游信号通路受阻（PI3K/AKT/mTOR信号通路异常活化等），而对于HER2下游信号通路受阻而产生的耐药，T-DM1与肿瘤细胞表面的HER2受体的识别不受影响，因此依然可以通过内吞定向释放DM1，同时触发ADCC效应，发挥抗肿瘤作用。

精准高效杀伤，最大程度避免传统化疗药的毒副作用

随后，北京协和医院血液内科的朱铁楠带领大家分析肿瘤化疗所致血小板减少症的应对策略。肿瘤化疗所致血小板减少症（CIT）是肿瘤治疗过程中常见的化疗相关毒性反应，血小板减少导致出血风险增加，影响肿瘤治疗和预后。不同化疗方案引起的CIT的发生率不同，总体而言，吉西他滨类、铂类方案CIT的发生比例较高；而不同肿瘤类型CIT的发生率也不尽相同，相对而言，血液系统肿瘤的发生率较高。乳腺癌中CIT的发生率约为15%，因此，对于乳腺癌患者而言，CIT也是影响化疗能否如期进行的重要副作用。如果肿瘤患者发生了CIT，下一步应该如何处理和治疗？过去对于CIT的治疗，唯一的办法是输注血小板，进行紧急的对症治疗。而随着对血小板生成机制了解的逐渐深入，现阶段对于CIT的治疗拥有了更多的方法，包括通过rhTPO、IL-11、艾曲波帕、罗米司亭等药物促进巨核细胞和血小板的生成。需要强调的是，并非所有的肿瘤患者，化疗后血小板的减少都是由于化疗引起的，也有可能存在其他的因素导致血小板的减少。对于一些姑息治疗的患者，可以通过考虑调整化疗方案或使用促血小板生成的药物应对化疗药物的副作用。而预防性的血小板输注应严格掌握指征，临床上大多数的患者并不需要进行预防性的血小板输注。

T-DM1基于其药物结构中非常稳定的硫醚键连接体，不仅保证了其仅在肿瘤细胞内定向释放出DM1，减少了对正常细胞的伤害，而且表现出的耐受性远胜于传统化疗药物，避免了传统化疗药常见的不良反应。总体而言，T-DM1耐受性良好，≥3级血小板减少发生率以及相关的出血发生率低，不良反应总体可控可管理。

新辅助治疗后non-pCR患者的治疗策略

来自浙江省肿瘤医院乳腺外科的丁雨钦医生为大家分析了一例关于新辅助治疗的病例。这例患者为30岁的年轻女性，临床考虑为右侧乳腺浸润性癌伴右腋窝淋巴结转移性癌（cT2N1M0 IIB期），分子分型为Luminal B（HER-2阳性）型，患者在外院已行一周期新辅助化疗（EC方案）。考虑到新辅助治疗能够通过降期的作用将一些不可手术的乳腺癌变为可手术的乳腺癌，将一些不可保乳的乳腺癌变为可保乳的乳腺癌手术，还能帮助评估新辅助治疗期间相关药物的敏感性，因此患者在外院接受新辅助化疗也就不难理解。基于NeoSphere、TRYPHAENA以及PEONY等临床研究的结论，在评估确认患者并没有在第一周期化疗后出现病情进展的情况下，患者继续接受原方案新辅助治疗，并且序贯曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶治疗。患者在完成8周期治疗后，接受了右乳癌改良根治术+乳房再造术(联合补片扩张器置入术+乳房重建术)，然而术后诊断患者新辅助治疗的疗效评估为non-pCR。

对于这例接受双靶联合化疗方案后并没有达到pCR的患者，其术后辅助治疗阶段是该继续维持原方案治疗还是考虑进一步使用强化辅助治疗的方案呢？其术后的辅助治疗方案该如何制定呢？在场专家讨论谈到，根据KATHERINE研究的最新结果，与曲妥珠单抗相比，使用T-DM1进行强化辅助治疗，患者复发或死亡风险相对下降50%。不仅如此，两组患者在整体无事件生存率上也存在差异，T-DM1治疗组的无浸润性疾病生存（iDFS）率较对照组绝对差异达到11.3%。亚组人群的分析与整体人群结果相似，支持iDFS获益。

图2. KATHERINE研究结果分析

因此，前期经过双靶新辅助治疗后non-pCR的患者，后续使用抗体偶联药物T-DM1能够更好地改善iDFS，降低复发/转移风险。在药物可及的情况下，T-DM1应为HER2阳性新辅助治疗后non-pCR乳腺癌患者强化辅助治疗的首选方案。

责任编辑：肿瘤资讯-Nathan
排版编辑：肿瘤资讯-Casso