上海交通大学附属第一人民医院肿瘤中心副主任 肿瘤科主任
中国医师协会精准医疗专业委员会委员
乳腺癌专委会副主任委员
中国宋庆龄基金会肿瘤诊疗及区域产学研联盟副理事长
世界华人肿瘤医师协会常委兼副秘书长CSCO免疫治疗专家委员会委员
CSCO乳腺癌专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤标记物专委会常务委员
中国抗癌协会临床转化研究专委会主任委员
上海抗癌协会青年理事会副理事长
中国研究型医师协会胰腺疾病专业委员会常务委员
中美华人医师肿瘤协会副主任委员、秘书长
新辅助人群的选择
对于可手术乳腺癌患者是否进行新辅助治疗的决策制定取决于医生与患者通过新辅助治疗想达到什么样的目的。手术降期？保乳？术前药敏？还是弥散肿瘤细胞杀灭，降低手术播散概率？从目标和临床需求出发，现有临床实践认为对于可手术乳腺癌患者适合进行新辅助的人群为ⅡA、ⅡB或ⅢA期患者。但同时还要考虑肿瘤的生物学特性，目前已有多项循证证据显示，乳腺癌的分子亚型在一定程度上决定了病理学完全缓解（pathological complete response，pCR）的获得比例，尤其在一些高度侵袭性的乳腺癌亚型中如TNBC、HER2阳性更容易从新辅助治疗中获益[1]。非常年轻的女性新辅助治疗后更可能获得pCR, 2012年圣安东尼奥乳腺癌会议（SABCS 2012）报告的一项研究表明，35岁或以下女性乳腺癌患者接受新辅助治疗后得到病理完全缓解的几率高于年长患者，年龄是pCR的独立预测因素[2]。
除前述新辅助治疗的目标外，如今我们更加关注这部分患者pCR的主要原因在于达到pCR患者的良好预后。早先NSABP B18与B27两个大型临床研究表明：术前新辅助治疗获得pCR是生存的重要指标[3]。2012年5 月美国 FDA 公布早期、高危乳腺癌新辅助治疗药物加速审批指南草案， 使研发者得以用pCR作为替代终点，有助于在早期乳腺癌药物研发中节省时间和费用[4]。2014年《柳叶刀》（Lancet） 发表一项大型荟萃分析的数据，纳入12 个临床试验、12993例乳腺癌患者，再次证明pCR 可以预测远期生存（EFS/OS)[1]。但是pCR是否一定能转换成长期获益，也是值得思考的，比如NeoALTTO研究显示新辅助抗HER2联合化疗后pCR患者的EFS和OS显著优于未达到pCR患者，联合ALTTO研究看就认为不能将pCR转变为生存获益[5, 6]，这可能也与研究模式、入组患者差异性有关。
如何看待新辅助的治疗方案
自曲妥珠单抗1998年批准临床应用以来，对于HER2阳性乳腺癌患者的抗HER2治疗已经是标准治疗方案，无论在辅助治疗、晚期姑息性治疗还是新辅助治疗领域。抗HER2治疗与新辅助化疗方案的联合，原则上可应用于辅助治疗的方案皆可应用于新辅助治疗，但考虑到新辅助治疗的特殊性—肿瘤快速退缩的疗效评估与对pCR的提高，在新辅助治疗中我们倾向于一些更强有力的方案如蒽环类与紫杉类的序贯或联合应用，或剂量密集方案的使用，比如PREPARE及SICOG9908试验显示紫杉醇剂量密集组的pCR 率明显要高于传统3 周化疗组[7]。
抗HER2治疗在新辅助中的应用已经毋庸置疑，尤其对于高复发风险的患者。NOAH研究显示对于HER2阳性乳腺癌，相比于单纯化疗，联合曲妥珠单抗治疗能够使bpCR从22% 提高到43%，且3年无事件生存率有显著改善，提示在化疗的基础上加上抗HER2治疗不仅能显著提高pCR，且能改善患者的远期预后[8]。由于新辅助治疗相比辅助治疗可以快速获得疗效的临床判定，因此目前在新药研发进程上也快于辅助治疗，很多的靶向治疗、包括双靶治疗等也是更先获得新辅助疗效数据。Ⅱ期的NeoSphere研究显示多西他赛+曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗组患者获得显著更高的pCR率[9]；Ⅱ期 TRYPHAENA研究也证实曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗是目前优选治疗方案[10]。2013年9月30日FDA批准了帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合化疗药物在新辅助治疗中的应用，用于T>2 cm或有LN+患者，其中TCHP方案是一个不错的临床选择，保障疗效的同时心脏毒副反应较小。
新辅助疗效的判断
新辅助治疗疗效评估至关重要，目前临床上的疗效评估还是以影像学检查作为金标准，PET-CT等其他检查也常规进入我们疗效评估的视野，关于18F-FDG测定来预测pCR目前研究已有很多探索，原发肿瘤的18F-FDG -PET标准摄取值改变（ΔSUV）与治疗结束后的pCR相关表明PET/CT能成为预测pCR的有效方法[11]，然而随着现代肿瘤诊疗进入精准医学的时代，我们会发现现有的这些基于影像学的评估手段远远不能满足我们的临床需要。关于CTCs、DTCs等为代表的液体活检技术在预测肿瘤进展动态变化及早期亚临床转移上的优势，值得我们更多的关注，尤其对于肿瘤异质性的探索，对于一些高转移潜能细胞的检测。我院肿瘤中心团队采用多种技术手段包括血液循环肿瘤细胞CTCs/骨髓弥散肿瘤细胞DTCs分离与培养、相关肿瘤细胞系及肿瘤动物模型的建立、CTCs/DTCs单细胞全基因组扩增与NGS测序等，在乳腺癌患者体内精确锁定了肿瘤远处脏器转移过程中起主导作用的肿瘤细胞亚型细胞– EpCAM阳性的异倍体CTCs与DTCs，乳腺癌患者骨髓中检出EpCAM+异倍体小细胞DTCs可准确预测患者6个月的较差预后，如果患者体内EpCAM+异倍体小细胞DTCs占DTCs总数 ≥20%，预示着患者总生存率明显降低，该项研究成果刚刚发表在《科学•进展》(Science Advances, AAAS)[12]，但是这一类分子检测对技术要求较高，目前还不能大范围推广，如何进一步推广于临床应用还有一段很长的路要走。
HER2阳性乳腺癌新辅助双靶方案治疗达到pCR患者，后续的辅助治疗应如何选择
如我前面所谈到的，现在越来越强调pCR与否对于后续治疗的指导意义。但乳腺癌是一种全身性的、异质性疾病，除病理学pCR评估之外，未来的研究中我前面提到的CTCs/DTCs的残留多少也有可能是需要纳入到亚组分析考量的一个内容，换句话说就是达到了pCR这部分患者的分子异质性或风险需要进一步评估，我们期待更精准的液体活检或分子指标来进一步指导临床治疗。
对于新辅助non-pCR的患者，后续辅助治疗应该给予怎样的方案
新辅助治疗的另一个重要意义在于通过早期药敏对后续治疗的指引，包括对辅助或复发后远期用药的指导。CREATE-X研究所取得的DFS和OS的阳性结果，正是说明了药敏指导下的后续治疗能够为OS带来获益[13]。此外，既往研究显示新辅助治疗后没有达到pCR的这部分患者预后相对更差，可能是由于新辅助治疗把这一部分更高危的患者筛选出来，因此我个人观点认为对于这一部分患者在辅助阶段可能还有待加强。但是如何加强？化疗加强还是靶向加强？疗程以多长为宜？这些还有待进一步探讨。Katherine研究入组1486例新辅助后non-pCR的患者，1:1随机分组进入曲妥珠单抗组或T-DM1组，这个设计完全符合我们临床治疗需求，结果也是比较符合预期的，后续T-DM1强化治疗组相比曲妥珠单抗组，3年iDFS绝对获益提高了11.3%[14]，是目前共识和指南推荐优选方案。
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