博士在读，中科大附一院西区头颈乳腺外科 主治医师
安徽徽省全科医学会甲乳外科分会委员
安徽省乳腺专科医疗联盟专家委员会委员
世界卫生组织国际癌症研究机（International Agency for Research on Cancer ,IARC）发布了2020全球最新癌症数据。全球乳腺癌新发病例高达226万例，为全球第一大癌症。乳腺癌是一种高度异质性肿瘤，分子分型不同的患者发病年龄、临床特征及预后均不相同。人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor -2，HER-2）基因是1981年Shih从被化学诱导形成的胚胎大鼠的神经母细胞瘤模型中克隆出的一种新的癌基因，命名为neu。1984年Alex团队首次从人cDNA文库中分离出neu基因的人类同源基因，因与人表皮生长因子受体HER-1的基因高度同源，故命名为HER-2，定位于17q21，其编码产物HER2蛋白为18kD的跨膜精蛋白，与家族其他三种受体形成异二聚体而与各自的配体结合，下游酪氨酸激酶信号级联被激活，促进细胞增殖、迁移、侵袭和肿瘤血管新生和淋巴管新生。HER-2阳性乳腺癌占乳腺癌群体的20%-30%，具有侵袭性强、易复发转移等特点。2005年，曲妥珠单抗用于乳腺癌的治疗，改善了乳腺癌的预后，开启了乳腺癌诊疗的新模式。
乳腺癌的治疗一般分为新辅助治疗、术后辅助治疗、晚期的解救治疗三个大的方面。接下来，将从这三方面对于HER-2阳性乳腺治疗的进行解读。
（一） HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗：
新辅助化疗是指在手术或手术加放疗的局部区域治疗前，以全身化疗为乳腺癌的第一步治疗，后再行区域治疗。新辅助化疗的目的和意义在于：（1）乳腺原发肿瘤降期：使不可手术者转变为可手术，提高保乳率和保乳的美容效果。（2）腋窝淋巴结降期：提高保腋率，减低并发症的发生。（３）评估药物疗效：相当于体内的药敏试验。（４）评估预后：通过新辅助化疗疗效相关指标，可评估预后及指导后续全身治疗。
2021年CSCO乳腺癌诊疗指南推荐对于满足以下条件之一者可选择新辅助药物治疗：（１）肿块较大，大于５ｃｍ；（２）腋窝淋巴结转移（３）HER-2阳性；（４）三阴性（５）有保乳意愿，但肿瘤大小与乳房体积比例大难以保乳者。
MDACC试验是曲妥珠单抗最早用于新辅助治疗的随机临床试验，该试验证实了曲妥珠单抗联合化疗与单用化疗比能够显著提高患者的ｐCR及的DFS，而TECHNO试验第一次证实了抗HER－２靶向治疗的ｐCR与DFS和OS显著相关，奠定了曲妥珠单抗在HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗中的标准地位。CSCO专家组基本认可在新辅助治疗阶段，凡符合单靶治疗的患者均可考虑双靶治疗。PEONY研究验证了亚洲人群中THP方案的有效性和安全性，故THP可作为HER-2阳性患者的新辅助治疗方案。NeoSphere研究证实了TH基础上增加帕妥珠单抗可以进一步提高HER-2阳性患者pCR率。KRISTINE研究证明了TCbHP方案在新辅助治疗中的有效性和安全性。TRAIN-2研究显示与含蒽环方案相比，TCbHP方案可以获得相同的pCR率，骨髓抑制发生率较低，故术前治疗可首选TCbHP方案。而基于AC-TH方案在单靶时代的研究，部分专家认为AC-THP也可作为新辅助治疗的方案。故CSCO指南I级推荐的治疗方案为TCbHP及THP。
HER-2阳性乳腺癌中约50%的患者HR和HER-2均阳性。NeoSphere、TRYPHAENA试验观察到新辅助双靶向治疗HER-2阳性HR-比和HER-2阳性HR+的pCR率高
随着医学的飞速发展，靶向药物层出不穷。目前，抗HER-2治疗药物主要有3类，第1类是作用于受体胞外区的大分子单克隆抗体，如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗。第2类是作用于受体胞内区的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），如拉帕替尼、吡咯替尼。第3类是抗体药物偶联物，如T-DM1（赫赛莱）、DS-8201（Trastuzumab Deruxtexan）。
在I-SPY试验中，T-DM1联合帕妥珠单抗治疗HER-2阳性HR-比HER-2阳性HR+的pCR率高，NeoALTTO研究中曲妥珠单抗的基础上加上拉帕替尼，pCR率显著改善，在HER-2阳性HR-患者生存获益也明显。
（二） 新辅助治疗后HER-2阳性乳腺癌患者的辅助治疗：
NeoSphere研究证实了曲妥珠单抗的基础上增加帕妥珠单抗，不仅可提高患者的pCR率，生存曲线也获益明显，而KATHERINE研究结果显示，术前治疗使用曲妥珠单抗未达到pCR者，可考虑T-DM1，但目前无明显证据证实T-DM1优于HP双靶，故CSCO指南优先推荐HP。而对于术前使用HP，未达到pCR者，可考虑T-DM1。而对于pCR的患者可继续原靶向治疗方案。
（三） HER-2阳性乳腺癌的辅助治疗
曲妥珠单抗最初被批准于HER-1阳性乳腺癌的治疗，后来被批准用于HER-2阳性早期乳腺癌的辅助治疗。HERA研究证明了化疗后加曲妥珠单抗显著改善患者预后。NSABP B-31/N9831研究确立了AC-TH优于常规的AC-T方案化疗。BCIRG006确立了TCbH方案优于AC-T。APHINITY研究结果显示，使用帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的双靶治疗方案可降低患者的复发风险，其中淋巴结阳性患者获益最显著。2013年发表于Lancet Oncology的一项II期研究证实早期乳腺癌患者使用TC+H获益明显。而APT研究提示HER-2阳性小肿瘤患者使用wTH方案，获益率也明显。故对于T1N0，HER-2阳性的低危患者，可考虑选择TC+H或wTH方案。ExteNET研究证实了II-III期HER-2阳性乳腺癌患者，在曲妥珠单抗辅助治疗后2年口服奈拉替尼1年辅助治疗，可提高iDFS。而国内正在进行经过1年双靶治疗的淋巴结阳性或单靶向治疗的淋巴结阴性的患者再应用吡咯替尼1年的强化治疗的相关研究正在进行中。
（四）HER-2阳性晚期乳腺癌的解救治疗
尽管HER-2阳性乳腺癌接受有效抗HER-2靶向治疗后，仍有20%的早期患者出现复发转移，16%患者因复发转移而死亡。依据2021年的CSCO指南建议，对HER-2阳性晚期乳腺癌的解救治疗，应分为“未使用曲妥珠单抗或曾使用曲妥珠单抗符合再使用者”和“曲妥珠单抗治疗失败者”。
1. 未使用曲妥珠单抗或曾使用曲妥珠单抗符合再使用者
首先我们在接诊HER2阳性初诊患者或者复发患者时，应充分告知 及时接受靶向治疗的获益及必要性。
H0648是首个评估化疗联合曲妥珠单抗一线治疗HER阳性晚期乳腺癌疗效的III期临床研究，证实了在紫衫类基础上联合曲妥珠单抗，可显著提高PFS和OS。随后M77001研究也进一步肯定了上述研究结果。由此确立了曲妥珠单抗联合紫衫类在一线标准治疗的地位。
HERNATA 这项III期临床试验研究比较了曲妥珠单抗联合长春瑞滨或多西他赛一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的疗效。结果证实曲妥珠单抗联合长春瑞滨与联合多西他赛的疗效相似，单前者不良反应更轻，可作为HER-2阳性晚期乳腺癌一线治疗的选择方案。
CHATII期临床研究证实，对于能耐受双药化疗的患者，曲妥珠单抗联合多西他赛加卡培他滨，比曲妥珠单抗联合多西他赛效果好，尤其适于考虑维持治疗的患者。Robert等进行的多中心III期临床研究证实了曲妥珠单抗联合紫杉醇加卡铂，疗效优于曲妥珠单抗联合紫杉醇。
Baselga 和Swain等进行的CLEOPATRA是一项随机双盲的III期临床研究，对比了在曲妥珠单抗联合多西他赛加帕妥珠单抗或安慰剂作为一线治疗HER-2阳性转移乳腺癌的疗效。该研究结果证实多西他赛联合妥妥双靶较多西他赛联合单靶治疗，明显延长患者的PFS和OS，成为HER-2阳性既往曲妥珠单抗联合紫衫类治疗未失败患者的首选方案。
2.曲妥珠单抗治疗失败者
曾接受曲妥珠单抗治疗但解救治疗符合曲妥珠单抗再使用者，即：（1）新辅助治疗有效（2）辅助治疗结束1年以后复发（3）解救治疗有效后停药者。以上情况，指南推荐与未使用曲妥珠单抗的治疗方法一致。
GBG26III期临床试验研究探索在曲妥珠单抗治疗中病情进展者，是否继续有用药价值，结果证实曲妥珠单抗继续应用仍可获益。HERMINE队列研究以及EGF104900等多项研究及荟萃分析均支持上述结果。
BO17929的临床研究、Baselga等的II期临床研究以及Cortes等报道均证实，对于一线使用含曲妥珠单抗的方案治疗进展后的MBC患者，二线联合帕妥珠单抗和曲妥珠单抗，临床仍是获益的。
PHENIX研究结果表明，在紫衫类和曲妥珠单抗治疗失败的患者，吡咯替尼联合卡培他滨，较单用卡培他滨可提高ORR及PFS。PHOEBE研究表明，既往接受过曲妥珠单抗、紫衫类和/或蒽环类治疗后的MBC患者，吡咯替尼联合卡培他滨的PFS优于拉帕替尼联合卡培他滨组。故专家推荐吡咯替尼联合卡培他滨，用于治疗曲妥珠单抗和紫衫类失败的患者。
EGF104900III期临床研究表明，拉帕替尼联合曲妥珠单抗双靶应用是曲妥珠单靶治疗失败后的二线用药。
EGF100151研究和GBG26研究的结果，曲妥珠单抗进展后，可考虑使用拉帕替尼联合卡培他滨治疗或继续使用曲妥珠单抗，更换其他化疗药物。
NALA研究显示，对于既往接受过2种及以上的靶向之转移的患者，奈拉替尼联合卡培他滨较拉帕替尼联合卡培他滨可显著延长PFS.
HOPES研究证实了伊尼妥单抗的同步/序贯长春瑞滨治疗HER2阳性MBC的临床有效性和安全性。另外，此研究同样证明了我国获批上市的曲妥珠单抗生物类似药与曲妥珠单抗具有同样的临床疗效。
ExteNET研究在标准的曲妥珠单抗辅助治疗1年后，患者分别再接受为期1年的来那替尼和安慰剂治疗。亚组分析结果显示，来那替尼再HER2及ER阳性均阳性的患者中疗效更佳，2年结果显示，曲妥珠单抗标准治疗1年会后使用来那替尼能够进一步降低复发风险。
阿法替尼是一种针对EGFR和HER2受体的TKI，一系列II期和III期临床试验正用于评价阿法替尼联合曲妥珠单抗或拉帕替尼耐药的乳腺癌患者的疗效，只是现有数据表明结果不甚理想。故今后应重点关注新型的TKI用于临床试验的疗效。
BOLERO-3研究显示依维莫司联合曲妥珠单抗及长春瑞滨可显著延长患者PFS，无内脏转移及曾经使用过曲妥珠单抗的患者，联合依维莫司获益更明显。故该方案可作为曲妥珠单抗耐药的MBC合理的治疗选择。
而EMILIA研究证实，相对于拉帕替尼联合卡培他滨，单药T-DM1治疗有显著的PFS和OS获益，故该方案是国际上标准的抗HER-2二线治疗方案。 DESTINY-Breast01等研究显示，抗HER2 ADC药物在MBC患者，尤其是后线治疗中临床获益明显。
HER2阳性、HR阳性的MBC患者，优先考虑抗HER2联合化疗。部分不适合化疗或低风险的患者，可使用抗HER2靶向联合内分泌治疗。有研究表明，抗HER2靶向联合CDK４／６抑制剂具有一定的疗效。
（五）HER-2阳性乳腺癌脑转移的治疗
乳腺癌是除肺癌外最易发生脑转移的实体肿瘤，占所有脑转移的15%-20%。其中以HER-2阳性和三阴性晚期乳腺癌脑转移（breast cancer brain metastas，BCBM）的发生概率较高。2021年CSCO指南中提到，针对局部症状可控的脑转移患者，可优先考虑抗HER-2药物治疗。但由于血脑屏障的阻挠，使得许多药物无法通过此屏障达到有效的血药浓度。Kodack等的临床前研究发现曲妥珠单抗联合拉帕替尼及抗血管内皮细胞生长因子受体2（VEGFR-2）抗体，可使颅内病灶出现坏死，并显著延缓颅内病灶的进展。NCT00543504也进一步证实上述研究。小分子TKI和卡培他滨可以透过血脑屏障，成为无症状HER-2阳性乳腺癌脑转移者的治疗选择.LANDSCAPE研究（II期单臂临床试验研究发现，拉帕替尼联合卡培他滨在未行脑放疗的BCBM患者中疗效可，主要终点为颅内ORR，达65.9%。NEfERT-T、TBCRC002、HER2CLIMB等研究表明来那替尼联合卡培他滨、图卡替尼联合曲妥珠单抗及卡培他滨、图卡替尼联合T-DM1以及我国自主研发的广谱小分子TKI吡咯替尼联合卡培他滨均对BCBM有效。T-DM1是由曲妥珠单抗和微管抑制药DM1组成，KAMILLA研究发现（III期）的亚组分析表明，T-DM1治疗BCBM有效。T-Dxd是由曲妥珠单抗和拓扑异构酶1抑制药deruxtecan组成的ADC。DESTINY-Breast01（II期）研究发现ADC可以明确提高患者的缓解率及延长无进展生存期。
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附
HER-2阳性乳腺癌的治疗策略
依据中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2021）
（一）HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗：
I级推荐：TCbHP（IA），THP（IA）
II级推荐：1.抗HER-2单抗联合紫衫类为基础的其他方案（2B）
2.科学、合理的的临床研究
常用治疗方案：TCbHP、THP、TCbH、THP-手术-FEC、AC-THP
（二）新辅助治疗后HER-2阳性乳腺癌患者的辅助治疗：
1. 新辅助抗HER2治疗仅使用曲妥珠单抗
（1） 病理完全缓解pCR：I级推荐：H （1B）
II级推荐：HP（2A）
（2） 未达到病理完全缓解（non pCR）：
I级推荐： a.T-DM1（1B）
b.HP（2A）
II级推荐：H （2B）
2. 新辅助抗HER-2治疗使用HP
（1） 病理学完全缓解（pCR）
I级推荐：HP （1A）
II级推荐：H（2B）
(2) 未达到病理学完全缓解（non pCR）：
I级推荐： a.T-DM1（1B）
b.HP（2A）
（三）HER-2阳性乳腺癌的辅助治疗
1．腋窝淋巴结阳性：I级推荐：AC-THP(1A)，TCbHP(1A)
II级推荐：AC-TH(1A)，TCbH(1A)
III级推荐：H后序贯来啦替尼（2A）
2．腋窝淋巴结阴性但伴高危因素：肿瘤大于2cm或其他危险
因素（如ER阴性）
I级推荐：AC-TH(2A)，TCbH(2A)
II级推荐：AC-THP(2A)，TCbHP（2A)
III级推荐：H后序贯来啦替尼（2A）
3．腋窝淋巴结阴性且肿瘤小于等于2cm
I级推荐：TC+H（2A）
II级推荐：wTH(2B)
III级推荐：化疗后再用H
3. 激素受体阳性且无须化疗或不能耐受化疗者：
II级推荐：H+内分泌治疗
（四）HER-2阳性晚期乳腺癌的解救治疗
1.未使用过H或曾使用过H但符合再使用：
I级推荐： THP(1A)，TX（卡培）H(1A)
II级推荐：H+化疗（紫衫类、长春瑞滨、卡培他滨） （2A)
III级推荐：HP+其他化疗（2B）
2.H治疗失败： I级推荐： 吡咯替尼+卡培他滨(1A)
II级推荐： T-DM1（1A)
拉帕替尼+卡培（2B）
III级推荐：奈拉替尼+卡培（2B）
吡咯替尼单药
TKI联合其他化疗
H+其他化疗
（五）HER-2阳性乳腺癌脑转移的治疗
乳腺癌脑转移治疗效果不理想。有研究显示，化疗药物，包括卡培他滨、拓扑替康、替莫唑胺等，对脑转移有一定疗效。II期临床研究结果显示
苏公网安备32059002004080号
