医院：复旦大学附属肿瘤医院
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科医师
北京大学医学博士，美国Johns Hopkins Medicine联合培养博士
主要研究方向：结直肠癌、胃癌、食管癌等消化道肿瘤的精准治疗及免疫治疗
目前已参与发表SCI论文18篇，其中以第一/共一作者在 Nature等杂志发表SCI论文7篇，单篇最高影响因子42.7分，总影响因子64.5分
研究成果多次在CSCO、CCO等会议作为壁报展示。作为项目负责人，承担上海市杨帆人才项目1项、希思科肿瘤研究基金项目一项、院级课题1项
主要参与国家自然科学基金面上项目2项。中国临床肿瘤学会会员、上海市抗癌协会会员
Trastuzumab deruxtecan（T-DXd; DS-8201）是人源化抗HER2单克隆抗体与细胞毒性拓扑异构酶I抑制剂构成的抗体偶联药物，该抗体通过可切割的接头与拓扑异构酶I抑制剂结合。DESTINY-CRC01 (DS8201-A-J203；NCT03384940)是一项开放性、多中心II期临床研究，既往初步结果显示T-DXd在表达HER2的转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer, mCRC）患者中具有较好的抗肿瘤活性和安全性 (队列A，中位随访时间27.1周；ASCO，2020年)。本次会议提供了更新的长期疗效和安全性数据。
入组的患者均为≥2线治疗后进展的HER2表达的RAS野生型mCRC，并根据HER2表达状态，分为三个队列(A：HER2 IHC3+或者IHC2+/ISH+；B：IHC2+/ISH-；C：IHC1+)，接受每3周一次T-DXd 6.4mg/kg治疗。主要研究终点是独立中心审评委员会评估的经确认的队列A的客观缓解率(ORR)。次要终点是B和C队列的ORR、疾病控制率(DCR)、反应持续时间(DOR)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)等。
图1.研究设计（NCT03384940）
截止到2020年12月28日，有86例患者(A队列：53例；B队列：15例；C队列，18例)接受了T-DXd。中位年龄为58.5岁(范围为27-79岁)，男性患者占53.5%，左半结肠癌或直肠癌占90.7%。既往接受不同治疗方案次数的中位数为4(范围2-11)。所有患者既往都接受过伊立替康治疗；队列A中有30.2%的患者曾接受过抗HER2治疗。所有患者中位治疗时间为3.0个月(95% CI，2.1-4.1)。队列A (中位随访时间，62.4周)的 ORR为45.3%(24/53；95%CI，31.6-59.6)，DCR为83.0% (44/53；95%CI，70.2-91.9)，mDOR为7.0月(95%CI，5.8-9.5)，mPFS为6.9月(95%CI，4.1-8.7)，其中37例(69.8%) 出现疾病进展；mOS为15.5月(95%CI，8.8-20.8)，其中36例患者 (67.9%) 出现死亡。既往接受过抗HER2治疗的患者，ORR为43.8% (7/16；95%CI，19.8-70.1)。在HER2 IHC3+的患者中，ORR为57.5%(23/40； 95% CI，40.9-73.0)；在IHC2+/ISH+的患者中，ORR为7.7%(1/13；95%CI，0.2-36.0)。在队列B和C中，mPFS分别为2.1月(95%CI，1.4-4.1)和1.4月(95% CI，1.3-2.1)；mOS分别为7.3 月 (95% CI，3.0-未达到)和7.7 月 (95% CI，2.2-13.9)。65.1% (56/86) 的患者发生了≥3级治疗相关不良事件（TEAEs）；最常见的TEAEs为血液学毒性和胃肠道反应。13例患者(15.1%)因发生TEAEs导致停药。8例患者(9.3%)出现了T-DXd相关的间质性肺疾病(ILD) (2级4例；3级1例；5级3例)。
A
B
C
图2 DS-8201在HER2表达mCRC的治疗效果（A）、PFS（B）和OS(C)
更长的随访研究发现，T-DXd 在6.4 mg/kg Q3W在显示出比较有效且持久的抗肿瘤活性。安全性分析与之前的结果一致；ILD仍然被认为是一个已知的严重的不良反应，需要进行认真监测和必要的干预。这些结果支持在HER2过表达mCRC的患者中进一步探索T-DXd。临床试验信息:NCT03384940。研究发起人: Daiichi Sankyo, Pharmaceutical/Biotech Company。
结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，其中大约2%~5%的患者为HER2扩增的肿瘤，临床应用证实，这部分患者对常用的靶向治疗EGFR抑制剂反应不佳。针对HER2阳性的mCRC，研究者们也进行了不断的尝试，但不同于乳腺癌和胃癌，目前尚无获批的HER2靶向治疗用于临床治疗。尽管瑞戈非尼和TAS-102等作为三线治疗或后续治疗推荐，但客观缓解率（ORR）仅有1.0%~2.0%。因此，阿斯利康和第一三共株式会社尝试了一款已经在乳腺癌中获批适应症的新兴ADC药物：DS-8201。结果显示：DS-8201在晚期HER2阳性mCRC患者中具有较好的临床疗效显著，为这部分患者的治疗带来新的突破，有望进一步改写临床治疗模式。
首先，DS-8201显示出对HER2阳性mCRC较好的抗肿瘤疗效：在HER2高表达的肠癌患者中（队列A: HER2 IHC3+或者IHC2+/ISH+），DS-8201显示出较好的抗肿瘤作用，ORR为45.3%，这在同类研究中位居前列1-6（表1），仅略逊于MOUNTAINEER研究（曲妥珠单抗+突卡替尼）的52.2%。多数HER2阳性转移性结直肠癌经DS-8201治疗后，靶病灶退缩，治疗反应持续存在，PFS和OS均能获益。而在HER2低表达（队列B，IHC2+和ISH阴性，队列C，IHC1+）mCRC中未见疗效，证实了抗HER2治疗仅在HER2过表达mCRC患者中有效，低表达患者无法获益。
表1、针对HER2阳性转移性结直肠癌的研究
此外与既往抗HER2药物研究通常排除接受过抗HER2靶向治疗的患者不同，该研究结果显示HER2阳性的患者，即便既往接受过抗HER2治疗（包括帕妥珠单抗，曲妥珠单抗， T-DM1，拉帕替尼和图卡替尼），也有较高的ORR（43.8%）。
肿瘤对抗HER2靶向治疗的原发和获得性耐药很常见，主要原因是参与肿瘤发生的其他关键效应子发生改变，包括RAS、PIK3CA和BRAF。而DS-8201对于无论是否既往接受过HER2靶向治疗的患者都具有较好的疗效，原因可能与DS-8201的作用机制有关：DS-8201作为一种HER2单克隆抗体与细胞毒性拓扑异构酶I抑制剂DX-8951f衍生物（效能比伊立替康高10倍）构成的抗体偶联药物，药物在血浆中保持稳定，当DS-8201被表达HER2的细胞内化后，耦联DXd也进入细胞内。DXd具有较高的膜渗透性，可以非靶向地向周围细胞侵入，从而使DS-8201不仅能对HER2高表达的肿瘤细胞发挥杀伤作用，对旁边HER2低表达的细胞也能发挥抗肿瘤作用，表现出旁观者杀伤效应。这对于mCRC的抗肿瘤作用尤为重要，因为mCRC中的HER2表达具有较高的异质性。目前在包括T-DM1在内的其他ADC中尚未观察到类似DS-8201a的体内旁观者杀伤效应，这表明DS-8201可能在治疗对T-DM1无反应的HER2肿瘤中提供潜在益处。
这项研究中的DS-8201安全性与既往研究一致，没有新的安全事件。最常见的不良事件以低级别胃肠道或血液学事件为主，通过剂量调整或延迟治疗可以管理。间质性肺病是DS-8201的主要不良事件，发生率在6%，间质性肺病还导致了2例药物相关死亡，需要认真监测和及时干预。这类不良事件虽然也可见于其他HER2靶向治疗相关，如曲妥珠单抗、拉帕替尼和T-DM1等，但是整体发生率相对较低，在2.4%左右，提示T-DXd与T-DM1的毒性谱似有不同，值得临床医生警示。
总之，在≥2线治疗（包括伊立替康和HER2靶向治疗）的HER2阳性转移性结直肠癌，DS-8201治疗显示出良好的抗肿瘤作用，即便以往接受过HER2靶向治疗的患者也同样显示出较好的治疗反应，药物耐受性良好，这为DS-8201在HER2阳性mCRC中的进一步研究奠定了基础，也为HER2阳性、转移性结直肠癌患者的治疗带来新的希望。
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