西南医科大学附属医院，医学博士，毕业于四川大学华西临床医学八年制，发表SCI5篇，累计影响因子21分。
吡咯替尼是一种新型的不可逆酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可显著改善HER-2阳性转移性乳腺癌（MBC）患者的无进展生存期（PFS）。该研究旨在探讨吡咯替尼在早期HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中的有效性和安全性。
这是一项开放标签、多中心、随机对照试验。纳入符合条件的18-70岁浸润性癌、cT2-3N0-3M0期、HER2阳性乳腺癌患者。从2019年到2021年，我们将34例患者随机分为治疗组，33例患者随机分为对照组。治疗组患者接受吡咯替尼400mg+曲妥珠单抗6mg/kg（LD 8mg/kg）+多西他赛75mg/m2+卡铂（AUC=6mg/ml·min）（TCbH+Py）治疗6个周期，对照组接受6个周期曲妥珠单抗6mg/kg（LD 8mg/kg）+多西他赛75mg/m2+卡铂（AUC=6mg/ml·min）（TCbH）的循环。总病理完全缓解（tpCR）被定义为乳房或腋窝无侵袭性或原位疾病（ypT0/Tis,ypN0），并被指定为主要结果。
51例完成6个周期的新辅助治疗并成功手术（治疗组21例，对照组30例）。治疗组6例未完成新辅助治疗，6例因依从性差而退出，1例尚未接受手术。对照组有3例患者未完成新辅助治疗。治疗组的tpCR率为71.4%（15/21），而对照组为36.7%（11/30）。确定了两组之间具有显著性差异（p<0.05）。所有患者在治疗组中均达到客观反应，而在对照组中则达到约83.3%（25/30）。对照组4例病情稳定（SD），1例病情进展（PD）。治疗组最常见的AE为腹泻，6例（28.6%）发生3级，大部分发生在第一个治疗周期内。在对照组中，3例患者（10%）出现了3级腹泻。
在这项研究中，TCbH+吡咯替尼新辅助治疗显著提高了HER2阳性乳腺癌患者的tpCR率，比TCbH高约两倍，安全性可控。
“源远流长，厚积薄发”
人表皮生长因子受体-2 (HER-2) 是跨膜酪氨酸激酶受体，其通过与 HER家族成员形成同源或异源二聚体并促进乳腺癌细胞分裂、增殖、迁移等恶性生物学行为。15-20% 的乳腺癌中HER-2表达阳性，该类型乳腺癌恶性程度高，侵袭性强，预后差。随着抗HER-2药物的进展及乳腺癌治疗模式的改变，HER-2阳性乳腺癌患者的预后得到了大大的改善。
在2014年 Lancet 上发表的meta分析CTNeoBC结果告诉我们，HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗达到pCR预示更好的EFS与OS。因此提高HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗的pCR率显得尤为重要。前期研究NeoSphere、PEONY等证实了在曲妥珠单抗（H）的基础上加用帕妥珠单抗（P）可以提高pCR率，随后TRAIN-2和TRYPHAENA等研究进一步证实了HP双靶联合化疗基础上去蒽环的可行性。基于以上研究结果，目前指南推荐的首选一线抗HER-2新辅助治疗方案为TCbHP。然而该方案的pCR率大约在40%-70%，仍有进一步探索与提升的空间。
靶向药物的选择上能否进一步优化呢？其一是ADC类药物的选择，KRISTINE研究使用T-DM1联合帕妥珠单抗对比化疗加双靶方案新辅助治疗的效果，结果TDM-1组并没有提高pCR率，且在新辅助治疗阶段有部分患者出现了疾病进展，说明ADC类药物用于新辅助治疗需要进一步研究。另外就是小分子TKI类靶向药物的选择，包括拉帕替尼、奈拉替尼等。既往研究中曲妥珠单抗联合拉帕替尼虽然在NeoALLTO中取得成功，显著提高了pCR率，但并未在ALTTO辅助试验中显示生存获益，因而曲妥珠单抗联合拉帕替尼并未作为标准化治疗推荐，似乎小分子TKI药物用于新辅助治疗也遇到了瓶颈。
吡咯替尼作为我国自主研发的创新性TKI药物，它可以同时不可逆地阻断HER1、HER2、HER4，抑制HER2的同源、异源二聚体形成，在机制上有较强的抗HER-2作用。江泽飞教授主导的PHENIX研究以及徐兵河教授牵头的PHOEBE研究等证实了吡咯替尼在晚期HER-2阳性乳腺癌二线治疗中的可观疗效。我们不禁提出疑问：吡咯替尼能否在新辅助治疗中续写佳话呢？在2021年ASCO大会上，丁小文教授汇报的该项NCT03756064临床试验结果给了我们部分答案。研究中创新性的提出了TCbH+吡咯替尼的新辅助治疗方案，结果显示吡咯替尼组（TCbH+Py）的tpCR率达到了71%，较对照组提高了近一倍，同时ORR也达到了100% ，且不良反应大多为1/2级，总体安全可控。该项临床试验中吡咯替尼取得如此惊人的阳性结果，可谓是厚积薄发，一鸣惊人！这一研究也为其在后续的辅助治疗领域的探索奠定了基础。
“冷静思考，未来可期”
然而我们需要冷静的思考与解读该项研究的结果。我们不仅要关注到它可观的结果，还要看到其中研究设计与结论的局限性。
首先，远期预后数据尚不充分。能否将pCR率转化为远期获益是我们不容忽视的一点。前车之鉴，拉帕替尼虽然在NeoALLTO取得了pCR率的提高，但未在ALTTO辅助试验中取得远期生存获益，也因此未被常规推荐用于新辅助治疗。吡咯替尼同样作为小分子TKI类靶向药，目前虽然在晚期乳腺癌治疗中看到了其优于拉帕替尼的证据，但能否在早期乳腺癌治疗中取得远期生存获益尚未可知，非常期待后续随访数据呈现。
其次，TCbH+Py新辅助治疗后续辅助治疗方案的选择将是一个难题。一方面，如果患者达到pCR，那我们后续辅助治疗选择单靶H或双靶HP还是继续H+Py呢？这可能需要后续吡咯替尼在辅助治疗中研究证据来解答。另一方面，如果患者未达到pCR，我们有必要使用TDM-1强化治疗么？从新辅助到辅助强化模式的KATHERINE研究来看，只要未达到pCR，TDM-1强化全线获益，但是入组人群中并未涉及吡咯替尼的新辅助治疗患者，因此吡咯替尼新辅助治疗后续强化TDM-1的依据将不够充分，有待后续相关研究提供证据。
另外，我们在ExteNET研究中看到小分子TKI类靶向药奈拉替尼延长治疗在早期HER-2阳性乳腺癌中取得了5年DFS提高，亚组分析提示主要获益人群为淋巴结阳性与HR阳性组。这似乎提示我们，小分子TKI类靶向药用于HER-2阳性早期乳腺癌治疗，远期获益可能与淋巴结状态及HR表达相关。那我们在选择小分子TKI类靶向药用于HER-2阳性乳腺癌新辅助以及辅助治疗时，是否也需要考虑这些因素，这有待后续大样本、前瞻性临床研究进一步证实。
值得一提的是，同期2021年ASCO大会上，闫敏教授汇报的Ⅱ期PERMEATE研究提示，吡咯替尼联合卡培他滨在未经局部放疗的脑转移患者中的ORR可达74.6%，让我们再次看到乳腺癌脑转移患者延续生存的希望。此外，目前吡咯替尼用于HER-2阳性乳腺癌晚期一线治疗的Ⅲ期临床研究（TH+Py vs TH+安慰剂）也正在进行，期待后续结果的报道，为HER-2阳性乳腺癌晚期一线治疗提供更多的选择。
总而言之，优化全面抗HER-2重在全程化管理，对于乳腺癌的治疗我们不仅需要关注患者的新辅助疗效，更需要关注的是患者的远期生存。从目前吡咯替尼新辅助治疗研究结果到指导标准化临床实践还有一定距离，可以说是任重而道远，但未来可期。
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