HER2阳性乳腺癌在HER2靶向治疗问世后，无论在早期、局部进展期还是转移期，预后都得到了很大的改善。但是，约15%的患者仍然会在3-5年内复发甚至死亡。而T-DM1是一种结合了化疗药物和HER2单抗的靶向化疗药物，为乳腺癌患者提供了有效而较低副反应的治疗选择。因此，研究者设计了一个针对HER2阳性乳腺癌的III期、随机、多中心临床研究，旨在比较T-DM1联合帕妥珠单抗（试验组：T-DM1+P）与多西他赛、卡铂联合曲妥珠单抗及帕妥珠单抗（对照组：TCH+P）在HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗中的疗效差异。
入组HER2 阳性的 II-III 期可手术的乳腺癌患者，进行T-DM1+P与TCH+P的1:1随机对照研究，接受 6 个周期的新辅助治疗 T-DM1+P 或TCH+P，3周一次。随后，接受 T-DM1+P 的患者继续接受 T-DM1+P 辅助治疗；接受 TCHP的患者接受辅助治疗 HP，每组 12 个周期。主要研究终点为治疗的病理完全缓解率（pCR率）。次要终点为无事件生存率（EFS；术前和术后所有事件）、无侵袭性疾病生存率（IDF；术后侵袭性事件）、总生存率和安全性。
444位患者入组该研究（2014.6.25-2016.6.15），其中T-DM1+P组223人，TCH-P组221人。T-DM1+P组中，99名患者（44.4%）达到了pCR，而在TCH+P组中，123名患者（55.7%）达到了pCR （绝对差异率-11.1%，95%CI: -20.5 –2， p=0.016）。在整个新辅助治疗过程中，T-DM1+P组较TCH+P组3-4级不良事件发生率更低（13% vs 64%），严重不良事件率也更低（5% vs 29%），相应的，患者因不良事件退出率也较低（3% vs 8%）。在中位随访37个月时，由于术前 T-DM1+P 组发生更多的局部进展事件（6.7% vs 0%），EFS倾向于TCH+P（HR=2.61, 95%CI：1.36-4.98）。TCH+P组5例死亡（2.3%），T-DM1+P 组6例死亡（2.7%）。TCH+P有更多 3 级以上的不良事件，但 T-DM1+P因较高的不良事件率而导致停药。
对II-III期HER2阳性乳腺癌患者，传统的新辅助化疗+HER2双靶向治疗（TCH+P）对比T-DM1+P治疗具有显著较高的pCR率，EFS也显著较长，但同时3级以上不良事件率也显著较高。相应的，T-DM1+P治疗安全性较高。未来增加化疗疗效但不增加不良事件率是研究的方向，任重而道远。临床试验信息：NCT02131064。
KRISTINE研究是一项对比T-DM1联合帕妥珠单抗（试验组：T-DM1+P）与多西他赛、卡铂联合曲妥珠单抗及帕妥珠单抗（对照组：TCH+P）在HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗中的疗效差异的大型III期随机对照的多中心临床研究。研究结果显示新辅助治疗TCH+P较T-DM1+P 方案pCR率显著较高，EFS也较长，而T-DM1+P方案严重不良事件率较低，远期生存数据尚不完善。其临床意义在于：该研究是首个新辅助靶向化疗挑战传统化疗方案的III期临床研究，虽然结果显示在II-III期HER2阳性乳腺癌中传统化疗联合靶向治疗地位仍无可撼动，但T-DM1+P则提供了一个安全性相对较高的治疗方案，兼具疗效和安全性的治疗方案有待进一步研究。
为何是T-DM1+帕妥珠单抗?
T-DM1是一种曲妥珠单抗和小分子微管抑制剂DM1合成的偶联药物，兼具有靶向和化疗的作用(1)。自问世以来，主要应用于进展期乳腺癌的治疗，对比2线、3线治疗方案，具有显著的优势，但是仍然劣于一线治疗方案(2)，EMILIA试验证实了在赫赛汀和紫杉醇治疗后进展的转移期HER2阳性乳腺癌中T-DM1较拉帕替尼+卡培他滨具有更好的PFS、OS和更低的毒性(3)，TH3RESA试验则进一步验证了T-DM1在进展期HER2阳性乳腺癌中的作用(4)。KATHERINE试验结果已经提示了在HER2阳性乳腺癌新辅助化疗未达pCR者，术后接受1年的T-DM1靶向化疗，较接受1年赫赛汀标准治疗的患者治疗死亡/复发风险降低了50%(5)。帕妥珠单抗是近年来上市的HER2靶向药物，在NEOSPHERE、TRYPHAENA、PEONY等系列临床试验结果的推动下(6,7)，2018年NCCN指南已将帕妥珠单抗作为HER2阳性乳腺癌的新辅助化疗推荐方案（TCH+P）。因此，T-DM1联合帕妥珠单抗的治疗方案被寄予厚望，在新辅助治疗中，该研究是首个将T-DM1和帕妥珠单抗联合应用于早期HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗中的III期临床试验。
为何T-DM1+P组多名患者出现进展？-靶向治疗的局限性
在该研究中，6.7%的T-DM1+P患者出现进展，而对照TCH+P组却无一人进展，这被认为是T-DM1+P在治疗中pCR率及EFS劣于TCH+P的主要原因。为何HER2靶向治疗组在接受双靶+靶向化疗仍然出现进展，本次ASCO的另一个报告（Abstract 502，临床试验信息：NCT02326974）或许给出了答案：HER2的异质性（ITH-HER2）(8)。在ER 状态或肿瘤内部HER2-IHC强度（2+vs.3+）分层后ITH-HER2与pCR存在显著相关性。无独有偶，在KRISTINE试验中，ER阴性的患者显著受益于TCH+P方案（73.2% vs 54.2%），而ER阳性的患者两组无显著差异，这说明对于HER2阳性的患者，采用纯靶向治疗需充分考虑HER2异质性的问题。
另外，瑞典的PREDIX HER2研究（Abstract 501）也提示，在HER2阳性的乳腺癌患者，采用T-DM1新辅助治疗，对比多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合方案（DTP），pCR率无显著差异，尤其在HR阳性的亚组（35.9% vs 34.6%），且前者不良反应率显著较低，该结果似乎给HR阳性、HER2阳性患者提供了降阶方案，该结果也侧面提示了HER2阳性乳腺癌患者群体的异质性，对患者进行进一步的精准分群，精准治疗势在必行。
KRISTINE试验是一次精准新辅助治疗的良好尝试，虽然最终并没有战胜传统化疗方案，但是在安全性等方面也体现出了较好的潜力，该临床试验仍在进行，后续的生存及复发资料值得关注。另外，T-DM1作为成功的靶向化疗药物，其在辅助治疗中的临床试验，如ATEMPT Trial（紫杉醇+曲妥珠单抗 vs T-DM1单药, NCT01853748）, KATHERINE（T-DM1 vs 曲妥珠单抗, NCT01772472）, NCT01966471 （T-DM1+P vs T+P）等试验的结果，也都值得关注。相信在进一步明确了HER2的异质性与靶向治疗的关系之后，更精准的治疗将为HER2阳性乳腺癌患者带来更好的预后，更低的不良反应率，传统化疗也终将被精准靶向治疗所取代。
参考文献：
1. Zardavas D, Cameron D, Krop I, et al. Beyond trastuzumab and lapatinib: new options for HER2-positive breast cancer. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2013.
2. Okines AF. T-DM1 in the Neo-Adjuvant Treatment of HER2-Positive Breast Cancer: Impact of the KRISTINE (TRIO-021) Trial. Rev Recent Clin Trials. 2017;12(3):216-222.
3. Gianni L, Eiermann W, Semiglazov V, et al. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort. Lancet. 2010;375(9712):377-384.
4. Krop IE, Kim SB, Martin AG, et al. Trastuzumab emtansine versus treatment of physician's choice in patients with previously treated HER2-positive metastatic breast cancer (TH3RESA): final overall survival results from a randomised open-label phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18(6):743-754.
5. von Minckwitz G, Huang CS, Mano MS, et al. Trastuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2019;380(7):617-628.
6. Gianni L, Pienkowski T, Im YH, et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2012;13(1):25-32.
7. Schneeweiss A, Chia S, Hickish T, et al. Pertuzumab plus trastuzumab in combination with standard neoadjuvant anthracycline-containing and anthracycline-free chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer: a randomized phase II cardiac safety study (TRYPHAENA). Ann Oncol. 2013;24(9):2278-2284.
8. Hou Y, Nitta H, Wei L, et al. HER2 intratumoral heterogeneity is independently associated with incomplete response to anti-HER2 neoadjuvant chemotherapy in HER2-positive breast carcinoma. Breast Cancer Res Treat. 2017;166(2):447-457.
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