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【综述】胰腺癌诊疗新进展

2016年12月01日

编译：月下荷花

来源：肿瘤资讯

以下将要介绍几个方面内容：胰腺癌生物学、突变情况、潜伏期概念和胰腺癌病因。

胰腺癌的生物学

胰腺癌的中位诊断年龄65-75岁，5年生存率不足10%。95%的胰腺癌是腺癌，源于胰腺外分泌腺，5%源于胰腺内分泌腺或支持组织，目前认为腺癌起源于胰腺导管细胞。大量研究显示胰腺细胞具有可塑性，腺泡细胞和腺泡中心细胞能分化为导管细胞和/迁移进入导管，后者是代替胰腺细胞或胰腺细胞成熟的正常过程的一部分。胰腺细胞的可塑性见图1。

图1胰腺细胞的可塑性。外分泌腺的结构包括腺泡细胞、腺泡中心细胞（C-A）和导管细胞，内分泌腺胰岛包括α和 β细胞。（A）β细胞前体；（B）出现损伤时导管或导管相关细胞表达Ngn3，诱导包括β细胞在内的内分泌细胞形成；（C）病毒表达的Pdx-1、Ngn-3和 MafA促进成人腺泡细胞再编程向β细胞分化；（D）随着β细胞的减少，α细胞可转化为β细胞，而在压力或因Foxo1的消失，β细胞能转化为α样细胞或未分化细胞。

腺胰导管细胞由正常向恶化转化时发生的形态变化已明确，这个过程包括体突变的不断累积，不论是急性和慢性炎症，还是临床或亚临床性炎症，都可能因促进细胞增殖而加速恶变的转化。

其它胰腺癌发生的假说还包括支持细胞、免疫细胞和微环境的异常。不过这些假说均有争议，例如胰腺癌在有免疫缺陷的患者中发生率并未增加，无论是遗传性免疫缺陷还是获得性免疫缺陷，器官移植后接受强免疫抑制治疗患者中发生率也未增加。

胰腺癌患者接受免疫干预治疗的研究不断增加，现有的免疫干预措施包括抗PD-1/PD-L1，抗TLA-4以及其它单抗，溶瘤病毒，疫苗和细胞治疗等。相关研究项目约有181项，其中60项正在招募，59项已完成。不过多数研究处于I期，仅有的一项II期和III期研究结果令人失望。具有微卫星不稳定的胰腺癌亚类可能对免疫节点抑制剂治疗反应较好，这种患者占所有胰腺癌的20%。

胰腺癌的突变状态

Bailey等通过全基因组和深度外显子测序、基因拷贝数分析和RNA表达等研究，对400余例胰腺癌进行了分析，预定的驱动突变鉴定中发现了＞20个突变基因，KRAS、TP53、SMAD4和CDKN2A发生突变最多，与以往研究一致。突变影响多种细胞内途径，包括活化的KRAS突变、DNA损害修复、细胞周期调节（TP53和CDKN2A）、TGF-ß信号（SMAD4和SMAD3）、组蛋白修饰、SW1/SNF 复合物、BRCA途径（BRCA1、BRCA2、 ATM和PALB2）、WNT信号和RNA加工（SF3B1和U2AF1）。

大约1/3 BRCA途径相关突变是胚系突变，2/3是体突变。有些突变多集中在一些热点突变，如SF3B1 突变（K700E），有些突变可用作靶点，还有一些突变有可能对铂剂治疗有反应，如DNA损害修复突变。

Bailey通过RNA测序和转录途径的阵列研究将胰腺癌分为四个亚型，分别为鳞癌型、异常分化的内分泌外分泌型（ADEX）、胰腺前体型和免疫原性型。其中三种亚型与胰腺腺癌的形态学分类一致。该研究的部分数据见图2，主要描述了胰腺导管腺癌分子分类和转录网。

图2胰腺导管腺癌分子分类和转录网

Bailey研究的主要结果是结构性变化是胰腺癌基因组损害的主要机制，通常突变的基因包括 KRAS、TP53、SMAD4、CDKN2A和ARID1A，其它基因突变频率较低，每个患者的中位突变基因数约为60。这些结果支持人类胰腺癌是一种不断进展的多步骤过程，多数病例的发生要经历较长时间。与靶向治疗有效的癌症相比，胰腺癌的基因异常非常复杂，例如慢性粒细胞白血病（CML）是由一种突变引起，急性髓系白血病（AML）平均由5个突变引起。

胰腺癌的另一个特点是缺乏融合基因改变，融合基因改变在血液系统肿瘤中很常见。因此针对胰腺癌的靶向治疗是完全不同的一种治疗，很具挑战性。另一个需要面对的问题是微环境与胰腺癌细胞间的复杂相互作用，有些患者的胰腺癌中纤维或结缔组织含量＞50%，甚至可达90%。

上述的突变异常对临床治疗胰腺癌有什么帮助呢？举例来说，具有DNA修复异常的患者更可能对含铂方案治疗有反应，不过因此也产生问题，就是免疫原性类型的胰腺癌是否应当优先采用免疫干预治疗？现在虽然有数据支持，但统计学尚未得出明确结论，而且有必要鉴定用于区分差别的预后和预测因素。

超过90%的人类胰腺癌中存在KRAS突变，转基因小鼠具有KRAS突变时也可发生胰腺癌。KRAS尽管看起来可能成为治疗靶点，但现在尚无治疗用药，有研究采用小分子干扰RNAs治疗，但离临床应用尚远。更重要的是胰腺癌的遗传学背景远较现在所知更为复杂。例如虽然KRAS突变对胰腺癌的发生很重要，但不是所有胰腺癌都是KRAS依赖性的

胰腺癌的潜伏期

胰腺癌什么时候开始？从初始驱动突变到临床诊断要多长时间？由于胰腺癌的突变情况十分复杂，因此有必要明确癌症潜伏期这一概念，不过究竟癌症潜伏期的意义是什么？例如与单个融合基因引起的CML相比，胰腺癌需要平均60个基因突变，且无融合基因改变。那么潜伏期是第一个驱动突变到癌症诊断的间隔还是最后一个驱动突变到癌症诊断的间隔，或者是其它？很多胰腺癌是因为其它原因偶然发现的，有些胰腺癌即便诊断后也不断发生遗传学改变。这些都可能影响潜伏期的概念。

一个影响因素是在胰腺癌中检测到的许多突变在无胰腺癌的老年人中也可以存在，就象AML的许多基因突变在正常老人中也可以见到，但即便存在克隆性造血，也只有极少数人发展为AML或是其它血液病。

那么怎样才能知道癌症究竟什么时候开始的呢？一个方法是追踪放射暴露到诊断癌症的间隔，例如曾暴露于原子弹爆炸、后来出现胰腺癌的日本人。尽管数据有争议，发生胰腺癌的风险也非线性，预估的潜伏期波动于几十年之间，不过这些数据告诉我们放射诱导的胰腺癌潜伏期可能不同于自然发生的胰腺癌的潜伏期。

另一种方法是评估诊断胰腺癌的最小年龄。虽然极少见，但是胰腺癌最早可发生于1.5岁的儿童，这个潜伏期并不典型，但却提示一些胰腺癌发展非常迅速。也许患有糖尿病或慢性胰腺炎等胰腺损害的个体在胰腺癌发生上也是这样的。

还是以CML为例，该种疾病非常简单，只有一个驱动突变，更容易预估潜伏期。按照原子弹爆炸暴露数据，2年即可发生CML，也可30年以后才发生。究竟怎样解释这种潜伏期的巨大变化呢？推测随机是主要原因。

另一个重点是5%-10%的胰腺癌患者具有DNA修复基因突变，如BRCA1、BRCA2和PALB2。由于增殖细胞较非增殖细胞复制DNA更多，突变在每次DNA复制中是不可避免的，而具有DNA修复基因突变的个体更易获得其它突变，因此易更快地发展为癌症。

此外不同的突变赋予了细胞不同的增殖能力和凋亡能力，一些突变对增殖和凋亡的影响极小，而有些突变则对二者或其一有着显著影响，因此通过计算诊断时的细胞数量、倍增时间并回推肿瘤发生时间是没有科学基础的。

胰腺癌的病因

环境、宿主以及遗传学因素都可能增加胰腺癌风险。与胰腺癌关系最明确的是吸烟，它是已知的人类致癌物，其它较为明确的风险因素还包括年龄、种族、地域、肥胖、慢性胰腺炎和糖尿病。不是很明确的风险因素包括过度饮酒、饮食（低脂和/素食）、职业、化学物、杀虫剂、咖啡、胃切除、胆道疾病和放射暴露。

几种遗传性疾病也增加胰腺腺癌风险，包括 BRCA2突变导致的遗传性乳腺和卵巢癌综合征、CDKN2A突变引起的家族性黑色素瘤、 PRSS1突变引起的家族性胰腺炎、林奇综合征、 STK11突变引起的Peutz-Jeghers 和VHL突变引起的von Hippel-Lindau综合征。另有一些遗传性疾病易发生胰腺内分泌癌，如NF1突变引起的1型神经纤维瘤病、 MEN1突变引起的1型多发内分泌肿瘤。

有几种遗传性胰腺炎明显增加胰腺癌风险，研究最多的是PRSS1突变引起的慢性胰腺炎综合征，此类患者发生胰腺癌的风险增加50倍。虽然数据支持胰腺炎与胰腺癌间存在关联，但很难判断胰腺癌风险增加是源于更多发生的胰腺炎还是突变的直接作用，亦或是二者共同的作用。因此只能说二者间存在关联，却不能表述为因果关系。

散发慢性胰腺炎和胰腺癌间的关系复杂且有争议。一些meta分析和大型病例研究报告慢性胰腺炎增加胰腺癌风险，而有些研究则认为不存在这种关系，监测偏倚和其它风险因素的混入使得很难得出明确结论。更让人困惑的是有些观察性研究显示胰腺癌可导致胰腺炎的发生。目前较为合理的是NCI会议的解释：流病学上认为胰腺炎是一种连续性疾病，以急性胰腺炎开始，某些患者不断复发，其中一些最终发展为慢性胰腺炎，最后部分患者发生胰腺导管腺癌。

糖尿病与胰腺癌间的关系比较明确，但同样也很复杂。很多研究显示2型糖尿病增加胰腺癌风险，尤其是近期诊断糖尿病的患者，随着诊断时间的延长胰腺癌风险下降。这说明某些糖尿病是胰腺癌的结果，应命名为3c糖尿病，不过糖尿病病史10年以上者仍存在胰腺癌风险增加，因此糖尿病可有助于或引起胰腺癌发生，不过仍需进一步证实。

患糖尿病后经常接受治疗，胰岛素或其它糖尿病药物与胰腺癌风险间的联系也会影响结论。有研究显示胰岛素治疗可能会增加胰腺癌风险，而其它药物如二甲双胍则可能降低胰腺癌风险，其它药物对胰腺癌的影响结果仍有争议。近期有研究显示胰腺癌与糖尿病间的关系是间接的，由副肿瘤综合征介导，再次表明因果关系与关联间的不同。

肥胖、糖尿病、急慢性胰腺炎、胰腺癌间的相互作用很复杂。例如肥胖、糖尿病与胰岛素拮抗有关，肥胖是胰腺炎的风险因素，也是胰腺癌的风险因素。这些数据说明无论何种机制，多个暴露因素同时存在增加胰腺癌风险。

有时有些患者存在明确的胰腺癌遗传学背景，因此应对每个患者仔细询问家族史，包括所有癌症的家族史，而不仅是询问胰腺癌家族史。有研究显示10%的癌症，尤其是发生在年轻患者的癌症，多有易感的遗传性背景。

结语

胰腺癌的研究进展很多，但对临床早期诊断或更好的指导治疗仍不充分。胰腺癌的遗传学很复杂，影响多个细胞内途径，根据突变和转录的不同定义了多个亚型，以提示不同的致病机制。能否对胰腺癌实现精准治疗仍有待发展，不过这值得期待。胰腺癌的治疗不可能象CML那样简单，不同的患者可能需要不同的治疗。不过预防远胜于治疗，譬如只要戒烟就可以降低胰腺癌发生率10%-20%。

链接：http://www.ascopost.com/issues/november-25-2016/recent-progress-and-concepts-in-pancreatic-cancer/