本文精选2025年10月医学顶刊发表的结直肠癌相关文献7篇，将研究的主要结果进行整理，以飨读者。
1. STELLAR-303 III期研究：Zanzalintinib联合阿替利珠单抗 vs 瑞戈非尼治疗非MSI-H难治性mCRC，显著改善OS
期刊来源 ：The Lancet（IF：88.5)
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(25)02025-2/abstract
Zanzalintinib是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在I期研究中与阿替利珠单抗联用显示出良好的抗肿瘤活性和可控的毒性。STELLAR-303研究旨在比较Zanzalintinib联合阿替利珠单抗方案相比于瑞戈非尼在经治转移性结直肠癌（mCRC）患者中的疗效和安全性。
这是一项全球性、随机、开放标签的III期临床试验。纳入了确诊为mCRC、既往接受过标准治疗且非MSI-H或dMMR的成年患者。患者被1∶1随机分配接受口服Zanzalintinib（100 mg/d）联合静脉注射阿替利珠单抗（1200 mg Q3W），或口服瑞戈非尼（160 mg/d，28天周期中的1~21天）。根据地理区域、 RAS状态和是否存在肝转移进行随机化分层。双重主要终点是意向性治疗（ITT）人群的OS，以及无肝转移亚组患者的OS。
2022年9月至2024年7月间，共901例患者被随机分配：联合治疗组451例；瑞戈非尼组450例。中位随访18.0个月时，在ITT人群中，Zanzalintinib联合阿替利珠单抗较瑞戈非尼显示出显著的OS获益[分层HR 0.80（95% CI 0.69~0.93）；P=0.0045]，中位OS分别为10.9个月（联合组）和9.4个月（瑞戈非尼组）。在无肝转移患者亚组的OS中期分析中，Zanzalintinib联合阿替利珠单抗与瑞戈非尼相比，分层 HR 为 0.79（95% CI 0.61~1.03，P=0.087），中位OS分别为 15.9 个月和 12.7 个月。≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率在联合治疗组为60%，瑞戈非尼组为37%。
STELLAR-303是首个在非MSI-H或dMMR的复发或难治性mCRC患者中证明基于免疫疗法的方案显著改善了OS的III期临床试验。该联合疗法具有全新的作用机制，为既往接受过大量治疗、亟需更有效治疗的患者提供了一种无需化疗的治疗选择。
2. PARERE研究：在 RAS 和 BRAF 野生型循环肿瘤DNA的化疗难治性转移性结直肠癌患者中，帕尼单抗再挑战后序贯瑞戈非尼 vs 反向序贯，OS无差异
期刊来源：Annals of Oncology（IF：65.4）
https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(25)04934-8/fulltext
对于RAS和BRAF野生型（wt）且在治疗再暴露时循环肿瘤DNA（ctDNA）中没有耐药突变的转移性结直肠癌（mCRC）患者，使用抗表皮生长因子受体（EGFR）单克隆抗体进行再挑战是一种有前景的策略。
PARERE (NCT04787341) 是一项开放标签、多中心、随机II期试验，旨在探讨帕尼单抗和瑞戈非尼在化疗难治性RAS和BRAF wt mCRC患者中的最佳治疗顺序。这些患者既往从一线含抗EGFR方案中获益，之后接受了至少一种不含抗EGFR的干预治疗，并通过ctDNA前瞻性筛查确认无RAS和BRAF突变。患者被1∶1随机分配接受帕尼单抗再挑战，进展后使用瑞戈非尼（A组），或接受相反的治疗顺序（B组）。主要终点是总生存期（OS）。
2020年12月至2024年12月期间，共筛选了428例患者，213例RAS/BRAF ctDNA wt的患者被随机分组（A组106例/B组107例）。在中位随访31.9个月时，两治疗组之间的OS没有观察到差异。B组的中位OS为11.7个月，A组为11.6个月（HR 1.13，85% CI 0.90~1.41, P=0.441）。然而，无论治疗顺序如何，帕尼单抗再挑战均显示出比瑞戈非尼更高的客观缓解率（ORR；首次ORR：16% vs 2%，P =0.003；二次ORR：18% vs 0%，P=0.013）和疾病控制率（DCR；首次DCR：61% vs 36%，P<0.001；二次DCR：62% vs 38%，P=0.003）。同时，帕尼单抗也带来了更长的无进展生存期（PFS；首次PFS：4.2个月 vs 2.4个月，P=0.103；二次PFS：3.9个月 vs 2.7个月，P=0.019）。
该研究表明，对于RAS和BRAF wt且ctDNA中无获得性耐药改变的化疗难治性mCRC患者，抗EGFR再挑战应被视为一种治疗选择。
3. III期XT-XTR008-3-01研究：177Lu-Dotatate vs 高剂量长效奥曲肽治疗晚期G1/G2高分化胃肠胰神经内分泌瘤，显著延长PFS
期刊来源：Annals of Oncology（IF：65.4）
https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(25)04697-6/fulltext
XT-XTR008-3-01是一项III期随机对照试验（RCT），旨在评估XTR008（一种新型无载体添加177Lu-Dotatate）的疗效和安全性。这是首次在各种来源的胃肠胰神经内分泌瘤（GEP-NET）的后线治疗环境中对其进行评估。
患有1~2级、不可切除、局部晚期或转移性GEP-NET且在随机化前12个月内出现进展的患者，被1∶1随机分配接受XTR008（每8周一个疗程，共4个周期）或奥曲肽60 mg（每4周一个疗程），并根据原发肿瘤部位（胰腺 vs 非胰腺）、病理肿瘤分级（1 级 vs 2 级）以及既往生长抑素类似物治疗持续时间（≤6个月 vs >6个月）进行分层。主要终点是经盲态独立审查委员会（BIRC）评估的无进展生存期（PFS）。
196例患者被随机分配：XTR008组99例；对照组97例。原发肿瘤部位包括：胰腺（59%）、直肠（28%）、中肠（7%）。中位随访时间：XTR008 组为11.1个月，对照组为10.2个月。共发生78例PFS事件，XTR008组的中位PFS尚未达到（95% CI 16.13个月~NE），而对照组为5.8个月（95% CI 5.65~8.41个月）；分层风险比（HR）为0.06（P <0.0001）。客观缓解率（ORR）分别为43.4%（XTR008组）和1.0%（对照组）。两组的OS数据均不成熟，但XTR008组显示出生存期更长的趋势（HR 0.24，P=0.0550）。治疗相关不良事件发生率分别为98% vs 89%；严重不良事件发生率为16.3% vs 12.5%，其中药物相关不良事件为6.1% vs 3.1%。XTR008组1%的患者发生骨髓增生异常综合征和≥3 级肾毒性；未发生急性髓系白血病或药物相关死亡。
研究表明，在所有来源的晚期GEP-NET的后线治疗中，XTR008单药治疗显示出优于高剂量长效奥曲肽单药治疗的疗效，且安全性可控，支持其作为一种新的治疗选择。
4. DYNAMIC-III：ctDNA 指导III期结肠癌辅助治疗策略
期刊来源：Nature Medicine（IF：50）
https://www.nature.com/articles/s41591-025-04030-w
对于 III 期结肠癌患者，辅助化疗的个体获益尚不明确。循环肿瘤 DNA（ctDNA）可能有助于优化风险调整后的治疗方案选择。DYNAMIC-III是一项多中心、随机、II/III 期临床试验，纳入III期结肠癌患者，术后 5~6 周接受 ctDNA 检测，并按 1∶1 的比例随机分配至 ctDNA 指导治疗组或标准治疗组。在 ctDNA 指导治疗组中，ctDNA 阴性患者接受降阶治疗，而 ctDNA 阳性患者接受升级治疗。标准治疗方案由临床医生预先设定。主要终点为 ctDNA 阴性患者的 3 年无复发生存（RFS）率和ctDNA阳性患者的2年RFS率。次要终点包括治疗相关住院和ctDNA清除情况。
在 968 例可评估的患者中，702 例（72.5%）ctDNA 检测结果为阴性。中位随访时间为 47 个月，ctDNA阴性患者的复发率显著低于ctDNA 阳性患者（3年RFS率分别为87%和 49%； P<0.001）。在 ctDNA 阴性患者中，降阶治疗降低了奥沙利铂的使用率（34.8% vs 88.6%）和住院率（8.5% vs 13.2%），但RFS率略低于标准治疗（85.3% vs 88.1%），未达到非劣效性界值。在 ctDNA阳性患者中，ctDNA负荷越高，复发风险越大（各四分位数区间的 3年RFS率从77%降到23%； P<0.001）。升级治疗并未改善疗效（2年RFS率分别为51%和61%）。未观察到意外毒性反应。治疗后ctDNA持续阳性预示着预后明显更差（3年RFS率分别为14%和79%）。
ctDNA已被证实是一种强有力的预后分类指标。ctDNA指导的降阶治疗减少了奥沙利铂的暴露和不良事件，其结果接近标准治疗；而探索性的化疗升级并未带来RFS获益，这表明 对于ctDNA阳性疾病，需要探索新的策略。
5. Ib期研究：IBI310（抗CTLA-4）+信迪利单抗双免 vs信迪利单抗单免新辅助治疗MSI-H/dMMR结肠癌，pCR率显著提高
期刊来源：Cancer Cell（IF：44.5）
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1535610825003964
尽管新辅助免疫疗法在局部晚期微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）结肠癌中显示出有前景的疗效，但双重免疫检查点抑制（抗CTLA-4联合抗PD-1）是否较抗PD-1单药治疗提供额外获益仍不清楚。
这是一项随机、开放标签、多中心的Ib期试验，由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授牵头开展，旨在评估IBI310（抗CTLA-4）联合信迪利单抗（n=52）对比信迪利单抗单药（n=49）作为新辅助治疗方案的安全性和有效性。共101例符合条件的局部晚期、可切除的MSI-H/dMMR结肠癌患者被纳入并1∶1随机分组。联合治疗组 (n=52) 接受IBI310（1 mg/kg）联合信迪利单抗（200 mg）用于第1周期，随后信迪利单抗（200 mg）用于第2周期（Q3W，共6周）。单药治疗组（n=49）接受信迪利单抗（200 mg，Q3W）治疗2个周期（共6周）。主要终点是改良意向性治疗（mITT）人群的病理完全缓解（pCR）率。mITT人群包括接受了至少1个周期新辅助治疗并接受了手术的患者。符合方案（PP）人群从mITT人群的每个治疗组中排除了1例pMMR患者。
两组的所有患者均接受了R0切除术。在mITT人群中（联合组n=51，单药组n=45），联合治疗组的pCR率显著高于单药治疗组（78.4% vs 46.7%，P=0.0015）。在意向性治疗（ITT）人群（76.9% vs 42.9%） 和PP人群中（80.0% vs 47.7%）观察到一致的pCR结果。联合治疗组的主要病理缓解（MPR）率也更高（94.1% vs 73.3%）。在亚组分析中，不携带林奇综合征突变的患者中，联合治疗组的pCR率更高（80.0% vs 35.5%） ；但在携带林奇综合征突变的患者中，两组的pCR率相当（75.0% vs 71.4%，P＞0.05）。在N0期（n=20，联合治疗组为 72.2%，单药治疗组为 66.7%）以及IIB期（ n=17，联合治疗组为 66.7%，单药治疗组为 62.5%）亚组中，两组的pCR率也相当。中位随访21.4个月，两组均未发生疾病复发。两组的安全性相当且可控，未发现新的安全信号。联合治疗组≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为3.8%，单药治疗组为10.2%。联合治疗组有2例（3.8%）因TRAE导致手术延迟，无手术取消。单药治疗组有1例（2.0%）因5级免疫介导的心肌炎导致手术取消并死亡。
研究结果表明，对于局部晚期MSI-H/dMMR结肠癌，新辅助IBI310联合信迪利单抗比信迪利单抗单药治疗的疗效更优。
6. 长期坚持中等水平体力活动（约17 MET-小时/周）即可实现最佳的消化系统肿瘤风险降低效果
期刊来源：JAMA Oncology（IF：20.1）
https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/article-abstract/2840507?resultClick=1
越来越多的证据表明体力活动可预防消化系统肿瘤（DSC） 。然而，目前尚不清楚是持续达到体力活动指南推荐的活动水平（≥7.5 MET-小时/周）还是需要更高水平的活动才与较低的DSC风险相关。该研究旨在探讨体力活动与DSC风险和死亡率的关联，重点关注最佳活动量以及达到推荐水平活动量的坚持性。
这是一项基于人群的队列研究，数据来自三个大型美国前瞻性队列（卫生专业人员随访研究、护士健康研究I期和II期），共纳入231,067名在基线时未患癌症和心血管疾病的男性和女性。研究通过两年一次的验证性问卷评估休闲时间体力活动水平（单位：MET-小时/周）。研究将“坚持性”计算为在随访年中达到推荐水平（≥7.5 MET-小时/周）的年份百分比。DSC包括消化道肿瘤（口腔、咽喉、食道、胃、小肠、结肠和直肠）及消化附属器官肿瘤（胰腺、胆囊和肝脏）。
在对231067名男性和女性[中位年龄43岁（四分位距36~55 岁）]长达32年的随访期间，共记录到6538例DSC新发病例和3791例DSC死亡病例。传统的剂量反应分析显示，体力活动水平越高，DSC风险和死亡率越低[≥45 vs <3 MET-小时/周；DSC风险比（HR）=0.83, P<0.001；死亡HR=0.72, P<0.001] 。这一反向关联在消化道肿瘤和消化附属器官肿瘤中均一致。该分析还表明，DSC风险在约50 MET-小时/周的运动量时达到最低点。然而，当考虑到长期坚持性时，与体力活动极少的人相比，在过去三十年中持续保持中等水平（中位数16.9 MET-小时/周）体力活动与DSC风险的大幅降低相关（HR=0.83）。值得注意的是，持续进行更高水平（中位数38.5 MET-小时/周）的体力活动并未带来额外益处（HR=0.87） 。
该研究结果表明，在降低消化系统肿瘤风险方面，在三十年间长期坚持中等水平的体力活动（约17 MET-小时/周，相当于每周快走5小时或跑步2小时）足以实现最佳获益 。
7. II~III期结肠癌，术后6年未复发可视为“临床治愈”——15项III期RCT汇总分析的结果
期刊来源：JAMA Oncology（IF：20.1）
https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/article-abstract/2839395
这项研究通过对15项III期随机对照临床试验、共35213例II~III期结肠癌患者的数据进行汇总分析，旨在为“治愈”提供一个可量化的时间节点。研究将死亡和第二原发肿瘤视为竞争风险，采用Kaplan–Meier与Aalen–Johansen方法评估复发风险，发现结肠癌复发率在术后6~12个月达到峰值6.4%，随后逐年下降，至术后第6年起降至0.5%以下。尽管个别临床试验在10年后出现复发率回升，但被认为可能为数据误差。该研究指出，传统终点如无复发生存期（RFS）因纳入非癌死亡和第二肿瘤，易高估复发风险，尤其在老年人群中。亚组分析显示，女性复发风险显著低于男性，年龄越大，非癌死亡对复发判断的干扰越明显。基于复发风险在术后6年降至0.5%以下，研究提出可将此作为结肠癌临床治愈的实用定义，并建议此后可考虑停止常规随访，以减轻患者负担和节约医疗资源。同时强调，未来应在临床试验中将结肠癌特异性复发作为独立终点，并结合真实世界数据进一步验证该定义的普适性。
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