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JITC丨ATAPL1 的“双轴协同”：PD-L1/TNFR2 双特异性抗体破解结直肠癌免疫治疗困局

11月27日

来源：BioArtMED

在结直肠癌（CRC）的免疫治疗探索中，PD1/PD-L1 阻断曾被视为重要突破口，但临床效果往往不尽如人意。表面上看，这是因为 CRC 对免疫检查点抑制剂敏感性低，但更深层的原因在于肿瘤微环境中长期存在的强免疫抑制——大量调节性 T 细胞（Treg）与髓源性抑制细胞（MDSC）牢牢压制抗肿瘤免疫。更关键的是，这些抑制性细胞普遍高表达 TNFR2，使得即便PD1/PD-L1 被阻断、免疫系统“被点燃”，仍会被 TNFR2 轴“踩住刹车”，导致疗效受限。同时，脱靶引发的毒副作用也限制了单一PD1/PD-L1治疗的应用，使其在 CRC 中面临“双重瓶颈”。

近日，南京大学魏继武团队在 Journal for ImmunoTherapy of Cancer (JITC) 在线发表题为 A bispecific antibody targeting PD-L1/TNFR2 increases tumor targeting and enhances antitumor efficacy in colorectal cancer”的研究论文。该研究创新性地提出并验证了一种全新的双靶点策略——构建同时靶向 PD-L1 与 TNFR2 的双特异性抗体 ATAPL1。通过 KIH 技术将两个关键免疫节点整合在同一抗体中，ATAPL1 既能激活效应性 T 细胞，又能解除 TNFR2 介导的深层免疫抑制，从源头上改善 CRC 对免疫治疗不敏感的问题。

PD-L1 治疗不敏感？关键在“免疫抑制仍在”

作者首先发现在结直肠癌小鼠模型中， PD-L1 抗体单药的治疗效果显著受限。进一步分析肿瘤微环境显示，免疫抑制细胞Treg 和 M-MDSC 在PD-L1 抗体治疗后均没有显著下降，同时超过 60%的免疫抑制细胞高表达 TNFR2，形成持续的免疫抑制屏障。基于这一发现，研究团队尝试同时阻断 PD-L1 和 TNFR2，结果显著联合治疗改善了肿瘤控制并延长生存。说明TNFR2⁺ Treg 和 M-MDSC 是 PD-L1 耐受的关键驱动者，联合靶向 TNFR2 可有效扭转耐受、增强抗肿瘤免疫。

双靶点一体化的优势：更强富集、更稳药代、更低毒性

该研究进一步构建了可以同时结合PDL1和TNFR2的双抗ATAPL1。在多个 CRC 皮下与原位模型中，ATAPL1 显示出明显优于 PD-L1 单抗、TNFR2 单抗以及二者联合的抗肿瘤效果。抗体在肿瘤中的富集显著提升，CD8⁺ T 细胞和巨噬细胞活性同步恢复，而 Treg 与 M-MDSC 的比例明显下降。得益于双靶点一体化设计，ATAPL1 药代动力学更一致，未观察到明显脱靶毒性，实现了强效与安全性的平衡。

逆转化疗耐药：ATAPL1 让“免疫 + 化疗”真正协同

更令人期待的是，ATAPL1 还能逆转 CRC 对 FOLFOX 和 FOLFIRI 化疗的不敏感。在化疗联合模型中，ATAPL1 不仅增强了化疗的直接抑瘤作用，还通过调节肿瘤微环境进一步提升免疫活性，使联合效果显著优于单独化疗，展现了其在“免疫 × 化疗”领域的潜在扩展价值。

双轴协同的新路径：为 CRC 免疫治疗打开突破口

通过同时靶向 PD-L1 与 TNFR2，ATAPL1 以双轴协同的方式深度重塑肿瘤免疫微环境，从提升抗体富集、解除深层免疫抑制，到激活效应免疫细胞，再到逆转化疗耐药，形成了全面、稳定、持久的抗肿瘤体系。

本项成果（ZL2025114127294）为破解 CRC 长期存在的免疫治疗困境提供了新方案，也为未来与化疗、PD-1 抑制剂及其他疗法的联合应用提供了更广阔的可能性。欢迎同行合作推进本项成果的应用转化。

南京大学医学院博士生康晓圳和钱鹏为本文的共同第一作者,南京大学医学院附属鼓楼医院许纯博士为该论文的共同通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1136/jitc-2025-013001

责任编辑：肿瘤资讯-Skye
排版编辑：肿瘤资讯-as

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