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可手术乳腺癌患者新辅助治疗的演进:当前策略与未来方向

11月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，新辅助治疗（NAT）在局部乳腺癌治疗中的角色已发生深刻演变，从单纯提高手术可及性、扩大保乳手术适应证的治疗工具，发展成为整合预测性生物标志物探索、替代终点研究及新疗法的综合性平台。在三阴性乳腺癌（TNBC）和HER2阳性乳腺癌中，NAT通过评估术后病理学完全缓解（pCR）或残余肿瘤负荷（RCB）来判断预后，并据此指导后续治疗的升级或降级，已成为临床实践的重要环节。本篇综述摘译自发表于Journal of the National Comprehensive Cancer Network的综述文章The Evolving Role of Neoadjuvant Therapy for Operable Breast Cancer，系统梳理各亚型乳腺癌的NAT策略，并展望该领域前沿进展。

新辅助治疗在三阴性乳腺癌中的应用

目前，对于肿瘤直径≥2厘米或淋巴结阳性的早期TNBC，NAT是首选治疗；对于肿瘤较小且淋巴结阴性的病灶，通常采用直接手术治疗。早期TNBC患者常规采用蒽环类联合紫杉类方案；而最新研究表明，加入卡培他滨能显著提高病理完全缓解（pCR）率，且能转化为具有临床意义的无事件生存期（EFS）获益。

TNBC领域最具变革性的进展是免疫检查点抑制剂（ICIs）的引入。III期KEYNOTE-522研究证实，在新辅助化疗基础上联合帕博利珠单抗，并于术后继续辅助使用，不仅显著提高pCR率，还带来明确的EFS改善，从而为高危早期TNBC确立"化疗+免疫"的新标准。对于新辅助治疗后仍有残余病灶的高危患者，有研究表明，后续给予卡培他滨或奥拉帕利（针对BRCA突变者）进行治疗升级能改善预后。

然而，KEYNOTE-522研究的成功也带来了新的挑战：如何精准识别最能从免疫治疗中获益的患者以避免过度治疗，以及达到pCR的患者是否可安全省略后续辅助免疫治疗。由于长期使用蒽环类药物可能产生显著毒性，因此对于以治愈为目的的TNBC患者，应尽可能减少蒽环类药物的使用。

新辅助治疗在HER2阳性乳腺癌中的应用

对于分期T2及以上或淋巴结阳性的HER2阳性乳腺癌，NAT同样是标准治疗，且pCR是预测长期优异结局的强效指标。HER2阳性乳腺癌的NAT治疗模式已从单靶治疗（曲妥珠单抗）演进为双靶治疗（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）联合化疗。

当前HER2阳性乳腺癌领域的核心主题是“降级”与“升级”并行的个体化策略。一方面，为减少远期毒性，基于多项研究证据，无蒽环类方案（如TCHP方案）已成为优选；另一方面，针对新辅助治疗后仍有残余病灶的患者，需进行治疗“升级”。基于KATHERINE研究，术后换用T-DM1已成为标准，其可将复发或死亡风险降低50%。未来，更强效的药物如德曲妥珠单抗（T-DXd）和图卡替尼等研究正在开展，有望进一步改善HER2阳性乳腺癌高危患者的预后。

新辅助治疗在ER+/HER2-乳腺癌中的应用

相较于其他亚型，雌激素受体阳性（ER+）/HER2阴性（HER2-）乳腺癌的NAT决策更具挑战性。该亚型对化疗的敏感性相对较低，pCR率不高，且pCR的预后价值也相对较弱，而辅助内分泌治疗在控制远期复发中起到关键作用。因此，即便新辅助化疗后存在残余病灶，也可能无需调整原定的辅助内分泌治疗方案，这使得临床医生在为可手术的ER+/HER2-患者选择治疗方案时存在顾虑。

对于ER+/HER2-乳腺癌患者，NAT包括新辅助化疗（NACT）和新辅助内分泌治疗（NET）。有研究表明，NET可获得与NACT相似的临床缓解率，且毒性更低，但NET应用多应用于年老体弱或不适合化疗的患者。最新研究表明，CDK4/6抑制剂联合NET策略相相较单独NET治疗，能显著降低肿瘤增殖指标Ki67，但这一优势尚未转化为临床缓解率的显著提升。

在ER+/HER2-乳腺癌的治疗决策中，基因表达谱（GEPs）的应用正从辅助治疗领域向新辅助治疗延伸。在辅助治疗中，GEPs（如Oncotype DX 21基因检测）已是指导化疗选择的标准工具。其中，辅助治疗RxPONDER试验并未证实辅助化疗对诊断为1至3个阳性淋巴结且Oncotype DX复发评分≤25的绝经后女性患者具有统计学意义上的获益。这一发现使得在此类患者中，以肿瘤降期为目的而选择毒性较大的NACT存在合理性挑战。在此背景下，利用GEPs指导NAT选择可能是未来方向之一。现有证据表明，较高GEP评分（高复发风险）的肿瘤与更高的NACT缓解率相关，而低至中等评分的肿瘤则可能对NET更为敏感。

鉴于静态的基线GEPs无法完全预测疗效，一种基于动态生物标志物监测的适应性治疗策略正逐渐兴起。IMPACT试验等研究表明，内分泌治疗2-4周后肿瘤Ki67表达水平可预测长期疗效。ALTERNATE和WSG-ADAPT等临床试验在临床实践中验证了这一观念：对于接受NET后Ki67水平仍较高的（如>10%）内分泌抵抗患者，应及时转换为NACT；对于Ki67被有效抑制的内分泌敏感患者，则可继续完成NET，从而安全地避免不必要的化疗。这种适应性策略有望推动ER+/HER2-乳腺癌个体化治疗的发展。

总结与展望

尽管近年来涌现出众多改变临床实践的试验，但围绕局部乳腺癌NAT的许多关键问题依然存在。pCR虽仍是TNBC和HER2阳性乳腺癌试验中普遍采用的主要终点和强效生物标志物，但其作为长期生存替代终点的验证尚不完全，其中部分原因是多数新辅助试验的统计学功效仅为pCR而设计。KEYNOTE-522试验创新性地采用pCR和EFS作为双重主要终点，为药物快速获批开辟新路径，但也存在注入对于达到pCR的患者是否仍需辅助免疫治疗的疑问。

未来探索有望通过血液生物标志物革新疗效评估模式，即通过监测ctDNA的动态变化来识别微小残留病灶，相较传统影像学或组织活检，可以更早指导适应性治疗调整，从而将NAT引入更为动态且精准的新阶段。

参考文献

Spring LM, Bar Y, Isakoff SJ. The Evolving Role of Neoadjuvant Therapy for Operable Breast Cancer. J Natl Compr Canc Netw. 2022;20(6):723-734. doi:10.6004/jnccn.2022.7016.

审批编号：CN-171929

过期日期：2026-11-14

声明：本材料由阿斯利康提供支持，仅供医疗卫生专业人士参考

责任编辑：肿瘤资讯-Ethon
排版编辑：肿瘤资讯-Sally