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曾志勇教授：高效缓解驱动生存突破，泽布替尼联合方案为SCNSL患者照亮前路

11月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

继发性中枢神经系统淋巴瘤（SCNSL）在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者中发生率较低，且因其治疗手段有限、预后普遍欠佳，已成为临床实践中的重要挑战。近年来，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂在B细胞淋巴瘤治疗中展现出重要价值，其在中枢神经系统淋巴瘤（CNSL）领域的治疗潜力也日益受到关注。

泽布替尼作为一款具有高选择性的新一代BTK抑制剂，凭借其优化的分子结构，能够在实现强效BTK靶点抑制的同时，有效穿透血脑屏障，这为其在SCNSL中实现高效缓解并驱动生存突破奠定了药理学基础。为进一步探索泽布替尼联合方案在这一难治性疾病中的应用前景，一项临床研究评估了泽布替尼联合利妥昔单抗及大剂量甲氨蝶呤（R-MTX）方案治疗SCNSL患者的疗效与安全性^[1]。【肿瘤资讯】特邀福建医科大学附属第一医院曾志勇教授，对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。

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1年OS率达75.0%：泽布替尼联合方案在SCNSL中疗效亮眼

该研究是一项II期临床试验（NCT05398224），纳入诊断为DLBCL且伴继发性中枢神经系统受累的患者。入组患者首先接受6个周期（每14天为1个周期）的诱导治疗，具体方案为泽布替尼联合利妥昔单抗和甲氨蝶呤。在诱导治疗结束后，年龄≤65岁的患者接受自体造血干细胞移植（ASCT）作为巩固治疗。所有患者在诱导治疗或ASCT后，将持续接受泽布替尼作为维持治疗，直至疾病进展、出现不可耐受的毒性反应或死亡。研究的主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括缓解率、总生存期（OS）和不良反应（AE）。

截至2024年7月28日，该研究共入组21例患者。入组患者的中位年龄为62岁（范围33~72岁），其中8例患者为男性；中位ECOG评分为2分（1分：n=3，2分：n=10，3分：n=8）；从首次诊断到中枢神经系统复发的中位时间为1.8年（范围0.2~15.0年）。13例患者患有孤立性中枢神经系统疾病，8例患者同时患有中枢神经系统与全身系统性疾病。17例患者伴有脑实质病变，4例患者伴有脑脊液受累，2例患者伴有脊髓病变。

中位随访15.1个月时，9例患者仍在接受治疗。14例患者完成了6个周期的诱导治疗，其中3例患者接受了ASCT治疗。总计19例患者可进行疗效评估。在11例患有孤立性中枢神经系统疾病患者中，7例达到完全缓解（CR），1例达到部分缓解（PR），3例出现中枢神经系统疾病进展；在8例同时患有中枢神经系统与全身性疾病患者中，2例出现早期中枢神经系统疾病进展，3例在同时患有中枢神经系统和全身性疾病的情况下均达到CR，3例在同时患有中枢神经系统和全身性疾病的情况下达到PR。总缓解率（ORR）为73.7%（14/19），其中CR率为52.6%（10/19），PR率为21.1%（4/19）。这些高效缓解数据最终转化为了显著的生存获益：中位PFS为12.2个月，中位OS尚未达到。研究者评估的1年PFS率和1年OS率分别为54.3%和75.0%。

安全性方面，该研究的AE特征与既往报道一致。仅3例患者发生3/4级AE，其中1例为4级血小板减少症，1例为3级尿路感染，1例为3级贫血。

研究结果进一步证实了泽布替尼联合R-MTX方案治疗SCNSL患者的有效性和耐受性。

专家点评

曾志勇教授

福建医科大学附属第一医院

血液科一科副主任（负责人）、党支部书记
T细胞免疫治疗中心负责人
医学博士、副教授、硕士研究生导师
福建省医学会血液学分会常委
福建省中西医结合学会血液学分会常委、骨髓瘤学组组长
福建省抗癌协会淋巴瘤专委会常委
中国抗癌协会康复会血液分会常委
中国抗癌协会血液肿瘤分会中枢神经系统淋巴瘤工作组委员
主持国家自然科学基金、福建省自然科学基金重点项目和多项省厅级项目，以第二负责人参与了4项国家自然科学基金
近3年以第一或通讯作者发表SCI论文11篇，累计影响因子112.4分，单篇最高影响因子52.7分
获4项国家发明专利
入选福建省高校杰出青年科研人才
福建医科大学第一临床医学院优秀教师
福建医科大学“五四”身边的青春榜样

曾志勇教授：SCNSL的治疗至今仍面临严峻挑战。血脑屏障的存在限制了大多数药物在中枢神经系统的有效分布，加之疾病本身及前期治疗常导致患者体能状态下降，这些因素共同导致传统治疗方案疗效有限，患者预后普遍欠佳，亟需新的治疗策略。

近年来，BTK信号通路在B细胞淋巴瘤发病机制中的关键作用日益明确，为BTK抑制剂在此领域的应用提供了理论依据。其中，新一代高选择性BTK抑制剂泽布替尼，凭借其优化的药代动力学特征，在实现强效靶点抑制的同时，展现出优异的中枢神经系统渗透能力，为其用于SCNSL治疗创造了有利条件。基于此，该项II期临床研究系统性评估了泽布替尼联合R-MTX方案在SCNSL患者中的疗效与安全性。

疗效分析显示，该联合方案展现出令人鼓舞的结果。研究在入组患者基线特征较差的情况下，仍取得了73.7%的ORR与52.6%的CR率，该结果在当前SCNSL治疗领域中具有重要临床意义。值得强调的是，不同疾病类型的患者均能从中获益——在孤立性中枢神经系统受累的患者中，多数达到深度缓解；而在同时患有中枢神经系统和全身性疾病的患者中，同样观察到持久的治疗反应。尤为重要的是，研究报告中位PFS为12.2个月，中位OS尚未达到，1年OS率高达75.0%，这些生存数据表明该联合方案可显著改善患者的生存情况。

在安全性方面，研究者观察到的AE以1~2级为主，3级及以上AE发生率较低。具体而言，该联合方案血液学毒性可控，非血液学毒性轻微，且未出现非预期安全性信号。这一良好的安全性特征与泽布替尼已知的安全性特征相符，证实该联合方案在临床应用中具有较好的耐受性和可控性，为SCNSL的治疗提供了重要保障。

综上所述，该项研究为泽布替尼联合R-MTX方案治疗SCNSL的疗效与安全性提供了新的循证医学证据。该方案展现出的深度且持久的抗肿瘤活性是驱动患者生存突破的关键，结合其可控的安全性特征，使其有望成为SCNSL治疗体系中的重要组成部分，切实为患者照亮前路。

参考文献

[1] Lijuan Deng, Tianheng He, Yongjing Tang, et al. Phase II Study of Zanubrutinib in Combination with Rituximab and Methotrexate, Followed By Zanubrutinib Maintenance in Patients with Secondary Central Nervous System Lymphoma. Blood 2024; 144 (Supplement 1): 1735.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Sally