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文天夫教授：双免联合开启肝癌治疗新征程，多层次支付助力创新疗法落地

11月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肝细胞癌（HCC）作为我国高发的消化系统恶性肿瘤，长期以来面临着治疗选择有限、预后不佳的临床困境。随着免疫治疗时代的到来，晚期肝癌一线治疗已从单药靶向时代迈入“免疫+”联合治疗时代，特别是“双免”联合方案的出现，为患者带来了突破性的生存获益。与此同时，肝癌治疗已进入“手术+”时代，围术期综合治疗策略的优化在降低术后复发风险方面发挥着至关重要的作用。创新药物的可及性仍是影响患者获益的关键因素，多层次支付保障体系的建立和发展正在为破解这一难题提供新思路。【肿瘤资讯】特邀四川大学华西医院文天夫教授，深度解析晚期肝癌一线治疗格局演变、围术期综合治疗策略优化，以及多层次支付模式对提升创新药物可及性的重要作用。

文天夫教授

主任医师、教授、博士生导师

四川大学华西医院肝脏外科学科主任
四川省学术技术带头人
中国医疗保健国际交流促进会常务理事
中国医疗保健国际交流促进会肝胆疾病学分会主任委员
中国医师协会肝癌专业委员会副主任委员
中国医师协会外科医师分会常委
四川省肿瘤学会肝癌专业委员会主任委员
四川省医促会肝胆外科分会主任委员
中国抗癌协会肝癌专业委员会前副主任委员
四川省医师协会器官移植分会前会长
四川省抗癌协会肝癌专委会前主委
主持国家135重大专项和重点研发计划子课题、国家自然基金等项目
发表论文300余篇, 其中第1或通信的SCI论文110篇
主编《肝细胞癌切除患者全程多学科规范化管理》（人卫社，2021）

O+Y双免方案缔造晚期肝癌一线治疗新格局：

近四成患者实现3年长生存

文天夫教授：晚期肝细胞癌（HCC）的系统治疗经历了从索拉非尼、仑伐替尼等单药靶向治疗到“免疫+”联合治疗的演变^[1]。在靶向治疗时代，单药疗效相对有限。仑伐替尼作为效果较好的靶向药物，文献报道其客观缓解率（ORR）为24.1%^[2]，在临床实践中约为15%。单用PD-1抑制剂的ORR在15%~20%^[3-4]。当靶向药物与免疫治疗联合应用时，疗效明显提升，有研究显示靶免联合方案的ORR可达30%左右^[5]。

阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的IMbrave150研究显示OS有显著延长^[5]，正式开启了晚期肝癌的靶免联合治疗时代。随后，度伐利尤单抗联合曲美木单抗的HIMALAYA研究证实了双免联合治疗的可行性^[6]。在中国临床实践中，还广泛应用仑伐替尼联合PD-1抑制剂等多种组合方案。

CheckMate 9DW研究为我们带来了令人振奋的结果，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（O+Y）的双免方案展现出多方面的突出优势：首先是生存获益显著且持久。双免组中位OS达到23.7个月，相比仑伐替尼或索拉非尼组的20.6个月显著延长（图1）。24个月OS率达到49%，36个月OS率达到38%^[7]，这意味着接近40%的患者能够实现3年长生存。

图1 CheckMate 9DW研究OS结果.png

图1 CheckMate 9DW研究OS结果

其次是ORR高且持久。O+Y双免方案在这方面确实显示出独特优势。研究显示，双免组ORR达到36%，显著高于对照组（13%）。特别值得关注的是中位缓解持续时间（DOR）长达30.4个月，远超对照组的12.9个月^[7]，且47%的应答患者在36个月时仍维持应答状态（表1）。这充分体现了免疫治疗“一旦有效，长期获益”的独特优势，以及免疫治疗特有的“长拖尾效应”。

表1 CheckMate 9DW研究肿瘤缓解情况

表1 CheckMate 9DW研究肿瘤缓解情况.png

第三，中国亚组数据与全球数据高度一致。由于中国多数肝癌患者主要基于HBV背景，与欧美国家患者以HCV或酒精性肝病为主的病因存在差异，因此中国人群的数据尤为重要。CheckMate 9DW研究中国亚组分析显示，O+Y双免组同样表现出OS获益，ORR甚至达到37%^[8]（图2），这充分证实了该方案对中国患者，特别是HBV背景患者的有效性。

图2 CheckMate 9DW研究中国亚组OS、肿瘤缓解情况.png

图2 CheckMate 9DW研究中国亚组OS、肿瘤缓解情况

从安全性角度来看，这是所有治疗方案都需要回答的关键问题。研究结果显示，双免组与对照组的3-4级治疗相关不良事件发生率相当^[7]，总体安全性可控。

从治疗格局演变来看，虽然国际研究展现了从TKI单药到免疫联合抗血管治疗，再到如今双免方案的发展路径，但中国的临床实践有其独特性。中国很早就将TKI联合TACE应用于临床，免疫联合抗血管生成治疗也常结合TACE，双免方案同样可以联合TACE。这种综合治疗策略可能会带来高有效率，这正是我们临床医生，尤其是外科医生最希望看到的结果。因为这些患者在经过系统治疗后，有可能在某个阶段转化为可手术状态，这为患者带来了更多治疗机会。

“手术+”时代的华西经验：

精准评估与围术期全程管理

文天夫教授：“手术+”的概念需要全面理解。从整个治疗流程来看，包括术前新辅助治疗或转化治疗，手术本身的优化，以及术后针对高危复发人群的辅助治疗。我们四川大学华西医院团队在这方面积累了丰富的经验。

精准的术前评估与手术优化是关键。华西医院的经验是术前必须采用两种影像学检查进行评估——磁共振是首选，所有肝脏恶性肿瘤患者患者还会在术中常规加做超声。通过精准评估，在术前就能识别出手术效果可能不佳的患者，这些患者可能需要先进行转化治疗。这种精准评估和全面处理能够确保手术的彻底性。

术后辅助治疗的决策是一个极具挑战性的问题。目前这个领域存在较大争议，部分学者不主张进行辅助治疗，认为现有证据不够充分。多项辅助治疗研究呈现类似结果——在DFS方面有改善，但在OS方面未见明显获益。这一现象值得深思。高危复发患者的复发似乎难以避免，现有辅助治疗方案未能有效改变其总生存结局。这与其他癌种如大肠癌的辅助治疗效果形成鲜明对比。总的来说，对于术后辅助治疗，第一，应该考虑进行辅助治疗；第二，需要认识到目前证据尚不足以证明其能显著改善OS；第三，该领域仍有很大的探索空间，值得继续深入研究。

多层次创新支付体系破解可及性难题：

让创新疗法真正惠及肝癌患者

文天夫教授： 从目前来看，包括O+Y在内的双免方案以及国产双免方案都显示出良好的疗效，但药物可及性确实是一个重要问题。部分创新药物尚未进入医保，对患者特别是西部地区患者来说，经济负担相对较重。

目前正在形成的多层次支付体系为解决这一问题提供了可能。首先是大病商业保险，虽然符合条件的患者不多，但确实能为部分患者提供帮助。其次是城市惠民保，如成都的“惠蓉保”，其他城市也有类似的惠民保产品，保费不高但能解决不少问题。如果在基本医保的基础上，商业保险、惠民保能够有效衔接，将大大减轻患者的经济负担。此外，患者援助项目可能是另一种形式的支持，希望更多药企能够提供患者援助项目。这种多层次的支付体系确实能够帮助不少患者渡过难关。我在临床中见过不少受益于此类项目的患者。

当然，目前这个体系需要社会、国家、企业等多方共同参与和完善。我认为这是整个肿瘤学界，所有致力于肿瘤患者治疗的相关方都需要考虑的问题。通过各方努力，让更多的创新成果能够真正惠及我们的肝癌患者群体。

参考文献

[1] CSCO原发性肝癌诊疗指南（2024）.
[2] Kudo M, Finn RS, Qin S, et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2018 Mar 24;391(10126):1163-1173.
[3] El-Khoueiry AB, Sangro B, Yau T, et al. Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial. Lancet. 2017 Jun 24;389(10088):2492-2502.
[4] Zhu AX, Finn RS, Edeline J, et al; KEYNOTE-224 investigators. Pembrolizumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma previously treated with sorafenib (KEYNOTE-224): a non-randomised, open-label phase 2 trial. Lancet Oncol. 2018 Jul;19(7):940-952.
[5] Finn RS, Qin S, Ikeda M, et al; IMbrave150 Investigators. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2020 May 14;382(20):1894-1905.
[6] Sangro B, Chan SL, Kelley RK, et al; HIMALAYA investigators. Four-year overall survival update from the phase III HIMALAYA study of tremelimumab plus durvalumab in unresectable hepatocellular carcinoma. Ann Oncol. 2024 May;35(5):448-457.
[7] Yau T, Galle PR, Decaens T, et al; CheckMate 9DW investigators. Nivolumab plus ipilimumab versus lenvatinib or sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma (CheckMate 9DW): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2025 May 24;405(10492):1851-1864.
[8] Qin, S. et al. 157P Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vs lenvatinib (LEN) or sorafenib (SOR) as first-line (1L) treatment in Chinese patients with unresectable/advanced hepatocellular carcinoma (HCC): CheckMate 9DW expanded analyses. Annals of Oncology, Volume 36, S67.

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责任编辑：Marie
排版编辑：Niko