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雌激素信号通路对早期HER2阴性乳腺癌新辅助治疗结局的影响

11月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

新辅助化疗联合免疫治疗（NACIT）已证实可显著提升II-III期三阴性乳腺癌（TNBC）患者的病理学完全缓解（pCR）率与生存结局。对于部分雌激素受体阳性（ER+）且人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的乳腺癌患者，该方案同样展现出改善pCR率的潜力。然而，个体化治疗的需求日益凸显，准确预测哪些患者能从NACIT中获益仍是临床面临的巨大挑战。精准的预测模型不仅有助于筛选出需要替代治疗方案的患者，更能让可能获益有限的患者减少免疫相关毒性事件的发生。

本文摘译自发表在Cancer Treatment Reviews的综述文章Estrogen Signaling in Early-Stage Breast Cancer: Impact on Neoadjuvant Chemotherapy and Immunotherapy，旨在系统整合现有关于早期乳腺癌患者接受新辅助化疗（NACT）或NACIT疗效预测因子的转化及临床研究证据，深入探讨治疗前肿瘤的内在特征如何共同影响治疗反应。

雌激素信号、免疫调节与治疗影响

雌激素是一种类固醇激素，主要通过与雌激素受体（ERα和ERβ）结合发挥作用。其中ERα不仅在肿瘤细胞中高表达，亦广泛分布于免疫细胞表面，是连接内分泌与免疫系统的关键因素。从分子结构来看，ERα的构象会随结合配体的不同而改变，进而募集不同共调节因子，这既是选择性雌激素受体调节剂（SERMs）能在不同组织中发挥激动或拮抗效应的分子基础，也是芳香化酶抑制剂（AIs）等内分泌治疗的直接作用靶点。然而，该信号通路的生理与病理影响远超肿瘤细胞本身，其深度参与全身免疫系统的精密调控。

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图1 ER信号通路的主要分子机制

性激素对免疫系统的调节作用贯穿固有免疫与适应性免疫全过程，并形成显著的性别差异：

• 先天免疫层面：雌激素可直接影响多种关键细胞功能——可抑制单核细胞集落刺激因子（MCSF）表达，并促使巨噬细胞向具有免疫抑制功能的M2样表型极化；对于树突状细胞（DCs），可通过调控其发育、成熟及Toll样受体（TLR）信号增强抗原提呈能力；还能激活中性粒细胞的炎症反应，促进髓源性抑制细胞（MDSCs）的动员与增殖，后者可通过ER依赖的JAK/STAT通路直接促进肿瘤生长。

• 适应性免疫层面：雌激素同样发挥塑造性作用——影响T细胞在胸腺的发育成熟，且倾向于驱动初始T细胞向Th2和调节性T细胞（Treg）方向分化。这一机制不仅与女性更易患自身免疫性疾病的现象密切相关，也提示其可能直接调节PD-1/PD-L1免疫检查点通路。

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图2 性激素对免疫系统的调节作用（固有免疫、适应性免疫）

这些由性激素介导的基础免疫学差异，最终在临床肿瘤治疗中转化为可观察的疗效与毒性差异。多项研究证实，男性患者接受免疫检查点抑制剂（ICI）治疗时生存获益更显著，而绝经前女性则面临更高的免疫相关毒性风险。其背后的生物学机制具有双重性：一方面，女性更活跃的免疫系统，可能使肿瘤发生早期阶段存活的肿瘤细胞免疫原性更低；另一方面，这种强大的初始免疫选择压力也促进肿瘤演化出更复杂冗余的免疫逃逸策略。因此，女性更强的基础免疫力，可能催生出更复杂的免疫抑制微环境，进而影响ICI的治疗效果。

TNBC的肿瘤免疫特征

三阴性乳腺癌（TNBC）因基因组不稳定性高而具备多种抗原，天然具有较高免疫原性。在早期TNBC患者中，肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）和免疫相关基因表达特征的预后及预测价值已得到广泛认可，同时富含组织驻留记忆表型的CD8+ T细胞与更优临床结局密切相关。然而，TNBC的免疫特征受肿瘤内在基因组特征（如TP53突变可驱动免疫逃逸）影响，并随疾病进展动态演化。与原发灶相比，转移性TNBC尽管突变负荷可能更高，但其免疫细胞浸润程度和抗原呈递能力往往显著下降，呈现出TILs、CD8+ T细胞及DCs耗竭的免疫抑制状态。

ER+/HER2-乳腺癌的肿瘤免疫特征

与TNBC相比，ER+/HER2-乳腺癌的免疫生态系统通常呈现“冷肿瘤”特征，即免疫原性较低，TILs浸润水平和PD-L1表达也相对更低。在此亚型中，TILs的预后价值更复杂且存在矛盾性，其影响可能依赖于肿瘤增殖状态（如Ki67水平）及评估时间点（治疗前vs.治疗后）。该亚型的主要免疫逃逸机制之一是频繁下调HLA-I类分子表达，这直接阻碍T细胞对癌细胞的识别和杀伤，且该现象与ER（ESR1）高表达呈负相关。此外，其肿瘤免疫微环境常被具有免疫抑制功能的M2样肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）主导，这些细胞不仅抑制抗肿瘤免疫活性，还被证实可诱导内分泌治疗耐药，是构成治疗挑战的关键因素。

整合现有知识预测新辅助治疗反应

尽管乳腺癌领域已成功开发出指导辅助化疗决策的基因工具，但精准预测新辅助治疗反应仍是亟待攻克的难题。当前研究趋势正从单一标志物转向整合多维度信息的综合预测模型，包括利用机器学习算法融合肿瘤基因组突变谱、拷贝数变异、免疫细胞浸润状态、T细胞功能及细胞增殖状态等多组学数据，且已初步证实能高效预测pCR。与此同时，多种前景广阔的基因标签（如MammaPrint、ImPrint等）通过识别具有“免疫激活”特征的肿瘤微环境，也展现出强大预测价值。未来的发展是将这些复杂的基因、细胞及空间信息融合为经过临床验证的多模态预测工具，以实现真正个体化的新辅助治疗决策。

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图3 整合多维度信息的综合预测模型

总结与临床启示

综上所述，新辅助化疗及免疫治疗在早期HER2阴性乳腺癌中的疗效，受肿瘤突变谱、ER表达与信号通路活性、免疫微环境（含免疫细胞数量、功能状态及空间分布）、特定基因标签及癌细胞增殖与静息状态共同构成的复杂生态系统深刻影响。现有研究已从多维度揭示潜在疗效预测因子，但挑战在于如何将这些以描述性为主的孤立发现，整合到经过验证的全面多模态预测模型中。尽管当前研究在转化为临床定量工具方面仍存局限，但随着人工智能等多模态分析技术的飞速发展，结合持续的基础与转化研究，未来有望更精准预测患者对新辅助治疗的反应，从而为早期乳腺癌患者实现真正的个体化治疗。

参考文献

Corti C, Binboğa Kurt B, Koca B, et al. Estrogen Signaling in Early-Stage Breast Cancer: Impact on Neoadjuvant Chemotherapy and Immunotherapy. Cancer Treat Rev. 2025;132:102852. doi:10.1016/j.ctrv.2024.102852

审批编号：CN-171588

过期日期：2026-11-11

声明：本材料由阿斯利康提供支持，仅供医疗卫生专业人士参考

责任编辑：肿瘤资讯-Ethon
排版编辑：肿瘤资讯-Sally