大约 5% 非小细胞肺癌 （NSCLC） 患者中检测到间变性淋巴瘤激酶 （ALK） 基因重排。靶向ALK的酪氨酸激酶抑制剂显著改善了这些患者的预后。然而由于获得性耐药，大多数患者几年内疾病将进展。布格替尼是第二代ALK抑制剂，对现存多个ALK突变有效，并已证明对中枢神经系统的转移灶有活性。目前布格替尼被批准单药适用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。在本综述中，我们总结了布格替尼临床试验的结果，并讨论了其在未来几年对ALK阳性NSCLC患者治疗中可能发挥的作用。
关键词：布格替尼，非小细胞肺癌，间变性淋巴瘤激酶
肺癌是全球仅次于乳腺癌的第二大常见癌症，2020 年估计有 220 万新发病例，且发病率持续上升，据估计，2020 年有 180 万人死于肺癌。所有恶性肿瘤中，肺癌目前是一些国家癌症死亡的主要原因，特别是在欧洲和北美。[1]
在过去的几十年里，由于免疫检查点抑制剂（ICIs）的获批，以及对于具有驱动基因突变的患者几种ALK抑制剂的出现，非小细胞肺癌（NSCLC）治疗前景发生了巨大变化，这些抑制剂改善了患者生存率，疾病和症状控制以及生活质量。
在NSCLC中，2号染色体短臂突变的倒位，形成一个间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因和棘皮动物微管相关蛋白样4（EML4）基因的融合。这种重排产生具有组成型激酶活性和转化能力的融合蛋白。[2] 大约4-5%的NSCLC患者中检测到ALK重排，特别是50 岁以下从不吸烟或轻度吸烟的肺腺癌患者。[3-5]
ALK重排的NSCLC患者对ALK TKI敏感，抑制剂与受体酪氨酸激酶结构域结合，抑制下游信号通路。[6]
克唑替尼是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的第一个用于治疗晚期ALK阳性NSCLC患者的第一代ALK TKI，荧光原位杂交（FISH）（Vysis® ALK Break-Apart FISH探针试剂盒；雅培分子）作为推荐的诊断检测方法。[7]
随后，为了克服克唑替尼的获得性耐药，研发了第二代ALK TKI（塞瑞替尼，阿来替尼和布格替尼），这种耐药通常是ALK基因的二次突变（如C1156Y，L1196M，F1174L和F1174V）。最近，又开发了新型第二代和第三代ALK TKI（恩曲替尼，恩沙替尼和洛拉替尼）来克服ALK阳性NSCLC患者的耐药。[6]
本综述的目的是概述布格替尼应用现状和来自临床试验的最新证据，以讨论它在治疗ALK阳性NSCLC患者中的作用。
布格替尼：药效学和药代动力学特征
布格替尼是靶向ALK，ROS1和胰岛素样生长因子-1受体（IGF1R）的第二代ALK TKI，对包括T790M在内的EGFR缺失和突变具有活性。布格替尼约90%与人血浆蛋白结合，平均消除半衰期为25个小时，体外主要由CYP2C8和CYP3A代谢。[8] 一项多臂，药物间相互作用研究（DDI）的结果表明，CYP2C8强效抑制剂对 布格替尼药代动力学没有临床意义的影响，因此两者联合时布格替尼不必进行剂量调整。相反，应避免CYP3A强效抑制剂的联合给药，因为它会增加布格替尼的全身暴露。[9] 布格替尼可以与食物同服或不同服，摄入高脂饮食对药物的药代动力学没有显著影响。[10]
有趣的是，布格替尼对与克唑替尼、塞瑞替尼和阿来替尼耐药相关的17个ALK突变体显示出体外抑制活性。其中布格替尼对除L1198F突变以外所有突变体的效力是克唑替尼的2.2-77倍，对L1152R、I1171N、V1180L、L1196M、G1202R和G1269A突变的效力是阿来替尼的3倍以上，对L1152R/P、C1156Y、L1198F和G1269A突变的效力是塞瑞替尼的3倍以上。[11] 值得注意的是，布格替尼对G1269A突变表现出比洛拉替尼更高的活性。[12]
临床试验
几项临床试验观察了布格替尼治疗晚期ALK阳性NSCLC的疗效。结果汇总在表1。[13]
I/II期和ALTA研究
在一项I/II期研究中，在137名晚期实体瘤患者（包括79名携带ALK基因重排的NSCLC患者）中研究了布格替尼的疗效与安全性。
I期剂量递增试验的主要终点是确定II期的推荐剂量。II期扩展试验的主要终点是客观缓解，定义为完全或部分缓解的患者比例。在扩展阶段，五个队列评估了3种剂量每日一次的口服方案：180 mg、90 mg 和 以90mg为起始剂量服用7天，然后以180 mg为维持剂量，7 天引入 90 mg：ALK TKI naive 的ALK阳性 NSCLC（队列 1）、克唑替尼经治的ALK阳性NSCLC（队列 2）、一种EGFR TKI经治的EGFR T790M阳性NSCLC（队列 3），其他ALK或ROS1阳性的肿瘤（队列 4），伴活动性和可测量脑转移的ALK阳性NSCLC（队列 5）。值得注意的是，有11例（8%）患者报告了早发性肺事件（EOPEs），它们发生在治疗后的前七天，通常在24-48小时内。这些事件（包括呼吸困难、咳嗽、缺氧、肺炎）无其他明确的病因，通常有胸部影像学表现如磨玻璃样影，或组织病理学上的弥漫性肺泡损伤。
2例EOPEs患者死亡，6例（55%）患者在肺毒性后没有恢复布格替尼，EOPEs在每日180mg治疗的患者中更常见。由于这一发现，推荐的II期剂量为：每日90mg和以90mg为起始剂量服用7天，然后以180 mg为维持剂量。
布格替尼的疗效数据令人鼓舞：队列1的4例患者（100%）、队列2的42例患者中有31例（74%）、队列3中无患者（0%）、队列4的18例患者中有3例（17%）、队列5的6例患者中有5例（83%）有确认的客观缓解。尽管该研究中脑转移患者数量很少，但每日90mg或更大剂量下的布格替尼显示出充满希望的颅内活性。此外，克唑替尼naive的ALK阳性NSCLC患者未达到中位无进展生存期（PFS），而克唑替尼经治的患者PFS为13.2个月。布格替尼表现出可接受的安全性：最常见的不良事件（AE）是恶心，腹泻和疲劳，最严重的不良事件（3级或4级）包括脂肪酶升高，高血压和呼吸困难。[14]
Kim等人在AP26113/布格替尼（ALTA）随机II期临床试验中，评估了布格替尼对222例克唑替尼进展的局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC患者的疗效。所有患者均由FDA批准的基因检测方法或通过Vysis® ALK Break-Apart FISH探针试剂盒确认为ALK重排的NSCLC。根据颅内转移和对克唑替尼最佳缓解情况进行分层的患者（1：1）随机分配到布格替尼每日90mg（A组）或每日90mg导入7天，随后每日180mg（B组），A组患者进展后允许交叉至B组。主要终点研究者评估的确认客观缓解率（ORR）A组和B组分别为45% 和 54%，在基线可测量颅内转移的患者中，独立审查委员会（IRC）评估的颅内 ORR A组和B组分别为 42% 和 67%。最常见的AEs（>25%）包括恶心、腹泻、头痛和咳嗽。最常见的≥3级AEs是高血压、血肌酸磷酸激酶（CPK）升高、肺炎和脂肪酶升高。A组中14例患者发生EOPEs，其中6例患者在暂停用药后又恢复布格替尼给药，多变量分析的结果表明年龄较大的患者发生EOPE的风险增加，3.7% 患者记录了致命性不良反应，包括肺炎、呼吸困难、呼吸衰竭、猝死、肺栓塞、细菌性脑膜炎和尿脓毒血症。[15]
2017年4月，基于ALTA研究结果，布格替尼经FDA加速通道获批，推荐剂量为前 7 天口服90 mg每日 1 次然后增加剂量至口服 180 mg每日 1 次，用于治疗已进展或克唑替尼不耐受的IV期ALK阳性NSCLC患者。[16]
Camidge等人对I / II期研究和ALTA研究中，基线脑转移的ALK重排NSCLC患者疗效和安全性进行了全面的探索性分析。根据IRC的确定，该分析共纳入了I / II期研究中50例患者和ALTA研究中153例患者。IRC评估确认颅内ORR如下：在I / II期研究中为53%（8/15），ALTA研究中A组和B组分别为46%（12/26）和67%（12/18）。该分析表明，I/II期研究中既往未接受放疗的患者确认颅内ORR与整体相似或更好，而在ALTA研究中，活动性、可测量的脑转移患者的颅内ORR与整体相似或更好。I/II期研究的中位颅内PFS为14.6个月，ALTA研究A组和B组中位颅内PFS分别为15.6个月和18.4个月。[17]
Huber等人经过约两年的随访后对II期ALTA研究进行更新的生存和疗效分析。与先前报道的结果一致，布格替尼按前 7 天口服90 mg每日 1 次然后增加剂量至口服 180 mg每日 1 次继续被证明对克唑替尼进展的ALK阳性NSCLC患者来说是一个非常有吸引力的治疗选择。
研究者评估确认ORR A 组为 46%，B 组为 56%。B组中布格替尼更大剂量使用改善了患者的疗效获益，IRC 评估的中位 PFS 和中位总生存（OS）分别为 9.2 个月vs 16.7 个月和 25.9 个月vs 34.1 个月。[17] 值得注意的是相同情况下，布格替尼IRC评估的中位PFS比其他第二代和第三代ALK TKI报告的PFS更长。[19-21] 也证实了布格替尼显著的抗颅内肿瘤活性：在基线可测量的脑转移患者中，IRC评估的确认颅内ORR A组为50%（13/26）和B组为67%（12/18），IRC评估的颅内中位PFS分别为12.8个月和18.4个月。经过较长时间的随访，作者没有报告发现新的安全性事件。[18]
在基线、每个周期的第一天、治疗中断时和治疗结束时（EOT），使用欧洲癌症研究和治疗组织 （EORTC）生活质量问卷QLQ-C30收集ALTA 研究中登记的患者报告结局 （PROs）。布格替尼改善了患者全球健康状况（GHS）/QOL评分，并降低了疼痛和呼吸困难评分。[22] Kawata等人通过两种已发表的算法，将QLQ-C30评分换算到欧洲生活质量-5维度（EQ-5D）效用评分中，评估布格替尼治疗对健康效用的影响。这项探索性分析表明，两种算法也都表明，布格替尼改善了克唑替尼进展的ALK阳性NSCLC患者的健康效用。[23]
在ASCO 2021年会上，Gettinger 介绍了 I/II 期研究和II 期 ALTA 试验的最终结果。
I/II期研究中，中位随访 27.7 个月，研究者评估的确认 ORR 为 67%，中位缓解持续时间 （DOR） 为 14.9 个月，研究者评估的中位PFS为14.5个月，中位OS为47.6个月。估计5 年 OS 率为 42%。在研究结束时，四名患者仍在接受治疗。
II期ALTA研究中，中位随访28.3个月，布格替尼在获批的用药方案下继续表现出卓越的疗效和生存获益。在A组和B组中，研究者评估的确认ORR分别为51%和63%，研究者评估和IRC评估的中位PFS A组中分别为9.2个月和9.9个月，B组中分别为15.6个月和16.7个月，与A组相比，B组的中位OS更长（25.9个月vs 40.6个月）。估计5年OS 率A 组和 B 组分别为 31% 和 43%。在研究结束时，10名患者仍在接受治疗。[24]
ALTA-1L研究
多中心，全球，随机，III期ALTA-1L研究中，未接受过ALK TKI治疗的275例局部晚期或转移性ALK重排NSCLC患者，随机分配（1：1）到布格替尼组（前7天90mg每日一次，之后180mg每日一次）与克唑替尼组（250mg每日两次）进行比较。克唑替尼组患者通过盲法独立中心（BIRC）评估进展后允许交叉到布格替尼组。该研究的主要终点是BICR评估的PFS。在第一次中期分析中，布格替尼组的中位PFS为11个月，克唑替尼组为9.3个月。布格替尼组12 个月 PFS 率显著高于克唑替尼组（67% vs 43%；HR 0.49，p<0.001）。接受布格替尼治疗的患者确认ORR（71% vs 60%）和颅内ORR（78% vs 29%）高于接受克唑替尼治疗的患者。
布格替尼组观察到最常见的任何级别AEs是腹泻（49%），CPK升高（39%），咳嗽（25%），高血压（23%），恶心（26%），呕吐（18%）以及转氨酶（19%）和脂肪酶（19%）升高。布格替尼组3%的患者发生任何级别的EOPEs，而克唑替尼组没有发生。布格替尼组61%的患者和克唑替尼组55%的患者发生≥3级AE。[25]
一项探索性分析，观察致癌基因改变（包括ALK融合变异和TP53状态）与临床结果的关联。在预后不良的NSCLC患者中，例如具有EML4-ALK融合V3型和TP53突变的患者，布格替尼显示出比克唑替尼更强的活性。[26-29]
ALTA-1L 研究的第二次中期分析结果证实了布格替尼优于克唑替尼，尤其是在基线有脑转移的患者。中位随访时间24.9个月，布格替尼治疗的患者BIRC评估的PFS明显长于克唑替尼治疗的患者：24个月 vs 11个月（HR，0.49；p < 0.0001），没有新的安全问题报告。[30] 此外，与克唑替尼相比，布格替尼是首个在一线治疗中显著改善健康相关生活质量（HRQOL）的ALK TKI（使用EORTC QLQ-C30和肺癌特异性模块（QLQ-LC13）问卷评估）。这些结果可以解释为布格替尼疗效更好、与治疗相关的临床相关副作用更少。[31]
基于ALTA-1L 研究，2020 年 5 月FDA 批准将布格替尼用于转移性 ALK 阳性 NSCLC 的一线治疗，并批准 Vysis ALK Break Apart FISH 探针试剂盒作为布格替尼的伴随诊断。[32]
最近Camidge等人报告了ALTA-1L研究的最终结果，证实了前两次中期分析观察到的结果。BIRC评估的3年PFS率布格替尼组为43%，克唑替尼组为19%（HR，0.48），布格替尼组的CR率为24%，克唑替尼组为13%。在基线有脑转移的患者中，与克唑替尼相比，布格替尼显著延长了BIRC评估的颅内PFS（24个月 vs 5.5个月），与克唑替尼相比，布格替尼颅内进展的风险降低了71%（HR，0.29）。尽管OS数据仍待成熟，但事后分析表明，在基线脑转移患者中，布格替尼具有OS获益（HR，0.43）。[33]
J-ALTA 研究
多队列II期J-ALTA研究中探索了布格替尼（180 mg，每日一次，前7天导入90 mg，每日一次）的安全性和活性，该试验招募了日本IIIB/IIIC/IV期ALK阳性NSCLC的患者，该研究包括第一部分安全性诱导期，第二部分难治性扩展队列，其中包含 ALK TKI难治性两个队列，以及第三部分ALK TKI初治患者。难治性扩展队列的主要终点是IRC评估的确认ORR。9例先前接受过≤3种全身抗癌治疗方案（ALK TKI除外）的患者被纳入第一部分。一例患者发生1次剂量限制性毒性 （DLT） 事件，即无症状的3 级脂肪酶升高，导致布格替尼中断治疗15 天。因此，第二部分推荐标准剂量前7天口服90 mg每日一次，随后180 mg口服每日一次。
该研究的第二部分由两个队列组成：一个主要队列，招募了 47 例阿来替尼或克唑替尼后使用阿来替尼进展的患者，一个探索性队列，招募了 16 例先前接受过最多两种不同ALK TKI组合治疗的患者。该研究证实了布格替尼在阿来替尼进展的难治性晚期ALK阳性NSCLC患者中的疗效。
事实上，在更新的数据分析截止时间（2020 年 1 月 22 日），主要队列中IRC 评估的 ORR 和疾病控制率 （DCR） 分别为 34% 和 79%。基线有可测量脑病变的8例患者，确认颅内ORR为25%。
在所有ALK TKI难治的 72 例患者中，3 例患者有G1202R 突变（其中 1 名患者出现 IRC 评估的确认客观缓解），11 例患者有其他继发性突变（其中 6 例患者有 IRC 评估的确认客观缓解）。
布格替尼表现出可控的安全性：最常见的AE（在＞25%的患者中观察到）是血清CPK，脂肪酶，淀粉酶和天冬氨酸转氨酶水平升高，以及腹泻，高血压，恶心和口腔炎。[34]
ASCO 2021年会上，Kondo介绍了 J-ALTA 研究第三部分的初步分析结果，包含了32例以前未接受过 ALK TKI治疗的患者。主要终点即IRC评估的12个月PFS率为93%，IRC评估的ORR为97%。报告的最常见AE是CPK增加、高血压和腹泻。第3组报告3例间质性肺疾病/肺炎，均为1级，发生在治疗第15天后。[35]
ALTA-2研究
ALTA-2 研究是一项 II 期试验，研究布格替尼在第二代 ALK TKI（阿来替尼或塞瑞替尼）进展的局部晚期或转移性 ALK 阳性 NSCLC 患者中的应用。招募北美、欧洲和亚太地区的患者入组，该研究的主要终点是IRC评估的确认ORR。该研究已完成104例患者的入组，主要终点的结果可能近期公布。[36]
正在进行的临床试验
目前，几项研究布格替尼治疗ALK阳性NSCLC的临床试验正在招募中。
表2[13]总结了目前正在进行的II-III期临床试验：
ABP 试验是一项随机、开放标签的 II 期研究，探索分子特征对治疗 ALK 阳性患者的影响。共有116例III/IV期NSCLC患者将被随机分配一线治疗接受布格替尼或其他二代ALK TKI。将在基线收集肿瘤组织，而血液样本将在基线和每次放射学评估时收集。所有患者进展时都将接受其他任何 ALK TKI的二线治疗。研究者的选择将基于下一代测序（NGS）的组织再活检和液体活检的分子检测结果。[37]
ALTA-3试验是一项III期研究，旨在比较布格替尼与阿来替尼在克唑替尼进展的局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC患者中的有效性和安全性。既往接受过克唑替尼以外的ALK TKI或超过两线全身治疗（克唑替尼除外）的患者被排除在外，将招募大约 246 例患者，主要终点是BIRC评估的PFS。[38]
II期ATOMIC ARI-AT-002试验，采用Simon两阶段设计评估布格替尼在二代ALK TKI治疗进展的患者中的疗效。对治疗前的肿瘤样本和循环肿瘤DNA（ctDNA）进行NGS分析，研究ALK耐药突变和其他耐药机制，主要终点是ORR。如果在第1阶段20例符合条件的患者中有≥2个有效，则在第2阶段将增加20例患者，在入组20例患者后的中期分析结果已经公布。布格替尼已证明对这部分患者有效，ORR为40%。[39]
一项II期研究正在开展中，评估布格替尼在无法手术的III期或既往使用一种ALK TKI进展的转移性NSCLC患者中的疗效，通过血液检测确定患者的ALK重排。[40]
此外在II期 CUBIK 研究中，正探索液体活检作为评估布格替尼治疗ALK 阳性 NSCLC 患者治疗演变的工具的临床效用。[41]
B3i 试验是一项单臂 II 期研究，旨在评估布格替尼一线治疗既往未接受过放疗的 ALK 阳性 NSCLC 脑转移患者的疗效。如果布格替尼显示出较高的颅内疾病控制率，本研究可以支持其一线治疗脑转移患者。[42]
结论
FDA 已批准五种 ALK TKI（阿来替尼、布格替尼、塞瑞替尼、洛拉替尼和克唑替尼）用于 ALK 阳性晚期 NSCLC 的一线治疗。最近一种新型二代ALK抑制剂恩沙替尼也被证明是一线治疗的有效选择，在III期eXalt3研究中，与克唑替尼相比，恩沙替尼的PFS明显更长（25.8个月 vs 12.7个月，HR 0.51，p < 0.001）。[43] 然而，ALK TKI的最佳治疗顺序仍然是一个有争议的问题。
布格替尼在ALK阳性NSCLC患者一线及二线治疗中显示出临床活性。此外，由于其可控的安全性，布格替尼通常具有良好的耐受性。尽管一小部分患者出现了EOPEs，然而先导入90mg再维持180mg的给药方式可以降低发生肺毒性的风险。
迄今为止，尚未进行头对头随机临床试验比较布格替尼与阿来替尼在一线治疗的疗效。
间接治疗比较的结果显示，布格替尼和阿来替尼的PFS无显著差异。然而，在脑转移患者亚群中，布格替尼显示出比阿来替尼更好的疗效，布格替尼的独特的结构特征可以解释这一现象。事实上，布格替尼具有二甲基氧化膦（DMPO），使药物具有平衡的水溶性、脂溶性以及蛋白-药物低结合，从而在脑转移中有更显著的疗效。[44]
J-ALTA 试验和 II 期ATOMIC ARI-AT-002 试验的初步结果支持在二代 ALK TKI进展后使用布格替尼。值得注意的是，在这类患者中布格替尼表现出与洛拉替尼相似的活性，且更好的安全性。[45]
克服布格替尼进展耐药机制的最佳治疗方法尚不清楚。迄今为止，尚未发表对布格替尼治疗后耐药机制的大样本分析。多中心真实世界研究（BrigALK2研究）评估布格替尼对预处理的ALK阳性晚期NSCLC患者治疗后序贯ALK TKI的疗效。克唑替尼进展后的患者使用洛拉替尼的中位PFS为5.3个月，洛拉替尼开始治疗后的中位OS为14.1个月。[46]
目前为止，即使任何ALK TKI获批后都没有强制要求，但在疾病进展时进行组织或液体活检，也可能对ALK阳性NSCLC患者的管理非常有帮助，仍需要进一步的研究来确定测序建议。
1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in185 countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209–249. doi:10.3322/caac.21660
2. Soda M, Choi YL, Enomoto M, et al. Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer. Nature. 2007;448(7153):561–566. doi:10.1038/nature05945
3. McKeage MJ, Tin Tin S, Khwaounjoo P, et al. Screening for anaplastic lymphoma kinase (ALK) gene rearrangements in non-small-cell lung cancerin New Zealand. Intern Med J. 2020;50(6):716–725. doi:10.1111/imj.14435
4. Colombino M, Paliogiannis P, Cossu A, et al. EGFR, KRAS, BRAF, ALK, and cMET genetic alterations in 1440 Sardinian patients with lung adenocarcinoma. BMC Pulm Med. 2019;19(1):209. doi:10.1186/s12890-019-0964-x
5. Shaw AT, Yeap BY, Mino-Kenudson M, et al. Clinical features and outcome of patients with non-small-cell lung cancer who harbor EML4-ALK. J Clin Oncol. 2009;27(26):4247–4253. doi:10.1200/JCO.2009.22.6993
6. Schrank Z, Chhabra G, Lin L, et al. Current molecular-targeted therapies in NSCLC and their mechanism of resistance. Cancers. 2018;10(7):224.doi:10.3390/cancers10070224
7. Kazandjian D, Blumenthal GM, Chen HY, et al. FDA approval summary: crizotinib for the treatment of metastatic non-small cell lung cancer with anaplastic lymphoma kinase rearrangements. Oncologist. 2014;19(10):e5–e11. doi:10.1634/theoncologist.2014-0241
8. Huang WS, Liu S, Zou D, et al. Discovery of brigatinib (AP26113), a phosphine oxide-containing, potent, orally active inhibitor of anaplastic lymphoma kinase. J Med Chem. 2016;59(10):4948–4964. doi:10.1021/acs.jmedchem.6b00306
9. Tugnait M, Gupta N, Hanley MJ, et al. Effects of strong CYP2C8 or CYP3A inhibition and CYP3A induction on the pharmacokinetics of brigatinib, an oral anaplastic lymphoma kinase inhibitor, in healthy volunteers. Clin Pharmacol Drug Dev. 2020;9(2):214–223. doi:10.1002/cpdd.723
10. Tugnait M, Gupta N, Hanley MJ, et al. The effect of a high-fat meal on the pharmacokinetics of brigatinib, an oral anaplastic lymphoma kinase inhibitor, in healthy volunteers. Clin Pharmacol Drug Dev. 2019;8(6):734–741. doi:10.1002/cpdd.641
11. Zhang S, Anjum R, Squillace R, et al. The potent ALK inhibitor brigatinib (AP26113) overcomes mechanisms of resistance to first- and secondgeneration ALK inhibitors in preclinical models. Clin Cancer Res. 2016;22(22):5527–5538. doi:10.1158/1078-0432.CCR-16-0569
12. Horn L, Whisenant JG, Wakelee H, et al. Monitoring therapeutic response and resistance: analysis of circulating tumor DNA in patients with ALK+ lung cancer. J Thorac Oncol. 2019;14(11):1901–1911. doi:10.1016/j.jtho.2019.08.003
13. Current Insights on the Treatment of Anaplastic Lymphoma Kinase-Positive Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: Focus on Brigatinib
14. Gettinger SN, Bazhenova LA, Langer CJ, et al. Activity and safety of brigatinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer and other malignancies: a single-arm, open-label, phase 1/2 trial. Lancet Oncol. 2016;17(12):1683–1696. doi:10.1016/S1470-2045(16)30392-8
15. Kim DW, Tiseo M, Ahn MJ, et al. Brigatinib in patients with crizotinib-refractory anaplastic lymphoma kinase-positive non-small-cell lung cancer: a randomized, multicenter phase II trial. J Clin Oncol. 2017;35(22):2490–2498. doi:10.1200/JCO.2016.71.5904
16. U.S. Food & Drug Administration. Brigatinib; [updated July 25, 2017]. Available from: https://www.fda.gov/drugs/resources-informationapproved- drugs/brigatinib. Accessed November 20, 2021.
17. Camidge DR, Kim DW, Tiseo M, et al. Exploratory analysis of brigatinib activity in patients with anaplastic lymphoma kinase-positive non-smallcell lung cancer and brain metastases in two clinical trials. J Clin Oncol. 2018;36(26):2693–2701. doi:10.1200/JCO.2017.77.5841
18. Huber RM, Hansen KH, Paz-Ares Rodríguez L, et al. Brigatinib in crizotinib-refractory ALK+ NSCLC: 2-year follow-up on systemic and
intracranial outcomes in the phase 2 ALTA trial. J Thorac Oncol. 2020;15(3):404–415. doi:10.1016/j.jtho.2019.11.004
19. Shaw AT, Solomon BJ, Besse B, et al. ALK resistance mutations and efficacy of lorlatinib in advanced anaplastic lymphoma kinase-positive nonsmall-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2019;37(16):1370–1379. doi:10.1200/JCO.18.02236
20. Shaw AT, Kim TM, Crinò L, et al. Ceritinib versus chemotherapy in patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer previously given chemotherapy and crizotinib (ASCEND-5): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18(7):874–886. doi:10.1016/S1470-2045(17)30339-X
21. Shaw AT, Gandhi L, Gadgeel S, et al. Alectinib in ALK-positive, crizotinib-resistant, non-small-cell lung cancer: a single-group, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016;17(2):234–242. doi:10.1016/S1470-2045(15)00488-X
22. Lenderking WR, Lin H, Speck RM, et al. Patient-reported outcomes and quality of life in advanced ALK+ non-small-cell lung cancer trial ofbrigatinib (ALTA). Future Oncol. 2019;15(24):2841–2855. doi:10.2217/fon-2019-0185
23. Kawata AK, Lenderking WR, Eseyin OR, et al. Converting EORTC QLQ-C30 scores to utility scores in the brigatinib ALTA study. J Med Econ.2019;22(9):924–935. doi:10.1080/13696998.2019.1624080
24. Gettinger SN, Huber RM, Kim DW, et al. Brigatinib in ALK+ crizotinib-refractory non–small cell lung cancer: final results of the phase 1/2 and phase 2 (ALTA) trials. Presented at the 2021 ASCO Annual Meeting; June 4–8;Virtual Abstract 9071; 2021.
25. Camidge DR, Kim HR, Ahn MJ, et al. Brigatinib versus crizotinib in ALK-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2018;379(21):2027– 2039. doi:10.1056/NEJMoa1810171
26. Camidge DR, Niu H, Kim HR, et al. Correlation of baseline molecular and clinical variables with ALK inhibitor efficacy in ALTA-1L. J Clin Oncol. 2020;38(15):9517. doi:10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.9517
27. Christopoulos P, Kirchner M, Endris V, Stenzinger A, Thomas M. EML4-ALK V3, treatment resistance, and survival: refining the diagnosis of ALK+ NSCLC. J Thorac Dis. 2018;10(17):S1989–S1991. doi:10.21037/jtd.2018.05.61
28. Kron A, Alidousty C, Scheffler M, et al. Impact of TP53 mutation status on systemic treatment outcome in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2018;29(10):2068–2075. doi:10.1093/annonc/mdy333
29. Christopoulos P, Kirchner M, Bozorgmehr F, et al. Identification of a highly lethal V3+ TP53+ subset in ALK+ lung adenocarcinoma. Int J Cancer. 2019;144(1):190–199. doi:10.1002/ijc.31893
30. Camidge DR, Kim HR, Ahn MJ, et al. Brigatinib versus crizotinib in advanced ALK inhibitor-naive ALK-positive non-small cell lung cancer: second interim analysis of the phase III ALTA-1L trial. J Clin Oncol. 2020;38(31):3592–3603. doi:10.1200/JCO.20.00505
31. Garcia Campelo MR, Lin HM, Zhu Y, et al. Health-related quality of life in the randomized phase III trial of brigatinib vs crizotinib in advanced ALK inhibitor-naive ALK + non-small cell lung cancer (ALTA-1L). Lung Cancer. 2021;155:68–77. doi:10.1016/j.lungcan.2021.03.005
32. U.S. Food & Drug Administration. FDA approves brigatinib for ALK-positive metastatic NSCLC; [updated May 26, 2020]. Available from: https:// www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-brigatinib-alk-positive-metastatic-nsclc. Accessed November 20, 2021.
33. Camidge DR, Kim HR, Ahn MJ, et al. Brigatinib versus crizotinib in ALK inhibitor-naive advanced ALK-positive NSCLC: final results of phase 3 ALTA-1L trial. J Thorac Oncol. 2021;16(12):2091–2108. doi:10.1016/j.jtho.2021.07.035
34. Nishio M, Yoshida T, Kumagai T, et al. Brigatinib in Japanese patients with ALK-positive NSCLC previously treated with alectinib and other tyrosine kinase inhibitors: outcomes of the phase 2 J-ALTA trial. J Thorac Oncol. 2021;16(3):452–463. doi:10.1016/j.jtho.2020.11.004
35. Kondo M, Sugawara S, Yokoyama T, et al. Brigatinib in Japanese patients with anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positive non-small cell lung cancer (NSCLC): first results from the J-ALTA tyrosine kinase inhibitor (TKI)-naive expansion cohort. Presented at the 2021 ASCO Annual Meeting; June 4–8;Virtual Abstract 9042; 2021.
36. Kim ES, Barlesi F, Mok T, et al. ALTA-2: phase II study of brigatinib in patients with ALK-positive, advanced non-small-cell lung cancer who progressed on alectinib or ceritinib. Future Oncol. 2021;17(14):1709–1719. doi:10.2217/fon-2020-1119
37. Christopoulos P, Bozorgmehr F, Brückner L, et al. Brigatinib versus other second-generation ALK inhibitors as initial treatment of anaplastic lymphoma kinase positive non-small cell lung cancer with deep phenotyping: study protocol of the ABP trial. BMC Cancer. 2021;21(1):743. doi:10.1186/s12885-021-08460-w
38. Popat S, Liu G, Lu S, Song G, Ma X, Yang JC. Brigatinib vs alectinib in crizotinib-resistant advanced anaplastic lymphoma kinase-positive nonsmall- cell lung cancer (ALTA-3). Future Oncol. 2021;17(32):4237–4247. doi:10.2217/fon-2021-0608
39. Stinchcombe TE, Doebele RC, Wang X, Gerber DE, Horn L, Camidge DR. Preliminary clinical and molecular analysis results from a single-arm phase 2 trial of brigatinib in patients with disease progression after next-generation ALK tyrosine kinase inhibitors in advanced ALK+ NSCLC. J Thorac Oncol. 2021;16(1):156–161. doi:10.1016/j.jtho.2020.09.018
40. ClinicalTrials.gov. Brigatinib in ALK-positive NSCLC identified via blood-based assays; [updated September 10, 2020]. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04074993?term=nsclc&cond=brigatinib&phase=123&draw=2&rank=4. Accessed November 20, 2021.
41. ClinicalTrials.gov. Clinical utility of liquid biopsy in brigatinib ALK+ patients (CUBIK); [updated August 11, 2021]. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04223596?term=nsclc&cond=brigatinib&phase=123&draw=2&rank=10. Accessed November 20, 2021.
42. ClinicalTrials.gov. Brigatinib before brain irradiation trial (B3i Trial); [updated March 22, 2021]. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04634110?term=nsclc&cond=brigatinib&phase=123&draw=2&rank=9. Accessed November 20, 2021.
43. Horn L, Wang Z, Wu G, et al. Ensartinib vs crizotinib for patients with anaplastic lymphoma kinase−positive non–small cell lung cancer: a randomized clinical trial. JAMA Oncol. 2021;7(11):1617–1625. doi:10.1001/jamaoncol.2021.3523
44. Ando K, Manabe R, Kishino Y, et al. Comparative efficacy and safety of lorlatinib and alectinib for ALK-rearrangement positive advanced nonsmall cell lung cancer in Asian and non-Asian patients: a systematic review and network meta-analysis. Cancers. 2021;13(15):3704. doi:10.3390/cancers13153704
45. Solomon BJ, Besse B, Bauer TM, et al. Lorlatinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: results from a global phase 2 study. Lancet Oncol. 2018;19(12):1654–1667. doi:10.1016/S1470-2045(18)30649-1
46. Descourt R, Pérol M, Rousseau-Bussac G, et al. BrigALK2 study: a multicentric real-world study evaluating brigatinib in ALK positive advanced pre-treated non-small cell lung cancers: long-term follow-up with focus on lorlatinib efficacy after brigatinib. Presented at the 2021 ASCO Annual Meeting; June 4 –8;Virtual Abstract 1200P; 2021.
审批编号：VV-MEDMAT-77954
审批日期：2022年11月
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